藥物洗脫支架的研究
時(shí)間:2005-09-22
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藥物 洗脫 支架 研究 來(lái)源：2004年全國(guó)高分子材料科學(xué)與工程研討會(huì)論文集
程樹(shù)軍1 趙燕超1 饒炬1 劉學(xué)波2 王克強(qiáng)2 葛均波2
1 華東理工大學(xué) 材料科學(xué)研究所 上海市梅隴路130號(hào)（200237）
2 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 上海楓林路180號(hào)（200032）
為減少冠心病介入治療（PCI）術(shù)后再狹窄，雷帕霉素洗脫支架（商品名Cypher , Cordis）、紫彬醇洗脫支架（商品名TAXUS, Boston ）經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)已得到美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床使用，然而由于選擇了不可降解的涂層材料，亞急性血栓的可能性一直成為人們關(guān)心的焦點(diǎn)，聚乳酸（PLA）作為可降解涂層由于降解過(guò)程中的炎癥反應(yīng)，使其難以得到理想的結(jié)果，因此獲得可抑制炎癥反應(yīng)的可降解涂層將具有十分誘人和令人興奮的前景。L-丙交酯（L-LA）與嗎林二酮衍生物共聚、脫保護(hù)后同肝素共價(jià)鍵結(jié)合產(chǎn)物，作為可降解涂層材料[1]
實(shí)驗(yàn)部分： 涂層材料——L-丙交酯（L-LA）與嗎林二酮衍生物共聚、脫保護(hù)后同肝素共價(jià)鍵結(jié)合產(chǎn)物；涂層評(píng)價(jià)——按照SDA要求，分成化學(xué)性能、物理性能、生物性能三個(gè)領(lǐng)域，委托國(guó)家醫(yī)療器械技術(shù)監(jiān)督中心給予評(píng)價(jià)；動(dòng)物學(xué)評(píng)價(jià)——本地豬31只，體重50－60千克，隨機(jī)選擇豬冠狀動(dòng)脈的前降支或右冠狀動(dòng)脈或回旋支，選擇血管的近中段，每一血管置入一只支架。根據(jù)定量冠脈分析（QCA）的測(cè)定，以1.1～1.2：1的支架/血管之比植入支架，根據(jù)時(shí)間段進(jìn)行炎癥積分、內(nèi)皮化觀察以及冠狀動(dòng)脈定量組織分析。
結(jié)果與討論：L-丙交酯（L-LA）與嗎林二酮衍生物共聚物脫保護(hù)后產(chǎn)物的1H-NMR見(jiàn)圖-1（A是未脫保護(hù)，B、C、D為不同脫保護(hù)程度），同肝素進(jìn)行共價(jià)鍵連接，從而得到可降解涂層材料的紅外圖譜見(jiàn)圖-2（A為肝素鈉、B為脫保護(hù)共聚物、C為肝素化后共聚物、D為水洗后的肝素化共聚物）。從圖-1可以明顯看出，隨反應(yīng)的進(jìn)行，芐基上的C6H5(δf= 7.24-7.45)和CH2-Ph(δg= 5.09-5.23) 含量明顯下降，說(shuō)明共聚物確實(shí)發(fā)生了氫解反應(yīng)。由圖-2可見(jiàn)，肝素化聚合物經(jīng)過(guò)水洗之后，肝素鈉的特征峰（特征區(qū)：1620cm-1和指紋區(qū)：890cm-1）仍然存在，因此肝素化反應(yīng)是成功的。
采用上述涂層材料，應(yīng)用自制的計(jì)算機(jī)控制涂層設(shè)備，將材料涂附到不銹鋼支架的結(jié)果見(jiàn)圖-3和圖-4，由圖可見(jiàn)，涂層光滑平整，在壓縮擴(kuò)張后無(wú)撕裂現(xiàn)象。采用動(dòng)物評(píng)價(jià)， 2月圖-3 擴(kuò)張前涂層支架圖-4擴(kuò)張后涂層支架圖-5 血管腔面內(nèi)皮化狀況支架段的血管腔面再內(nèi)皮化完全，未發(fā)現(xiàn)無(wú)內(nèi)皮覆蓋的、裸露的組織（見(jiàn)圖-5）。28天、2月和3月的所有支架均無(wú)血栓形成，所有支架段無(wú)血管壞死、中膜和外膜的出血、變薄、支架貼壁不良和動(dòng)脈瘤等不良現(xiàn)象，所有的支架血管組織 圖-3擴(kuò)張前涂層支架中均無(wú)顯著的新生血管形成。支架點(diǎn)周圍的炎癥細(xì)胞積分見(jiàn)表-1，由表可見(jiàn)，各支架其炎癥積分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。
將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的植入支架按照時(shí)間段取出，手工剝離表面組織后，采用溶劑萃取方式提取支架表面涂層，紅外結(jié)果見(jiàn)圖-6，由圖可見(jiàn)， 2和3個(gè)月的譜圖中，藥物肝素的特征峰（3640cm-1處）均消失，說(shuō)明肝素段已釋放完全。而2和3個(gè)月的譜圖中都有甲基的特征峰（2960cm-1、2920 cm-1、2860 cm-1），但比較2個(gè)月譜圖中在1760 cm-1、1460 cm-1、1380 cm-1處有明顯的特征峰，說(shuō)明殘留物質(zhì)中具有飽和酯鍵，推斷為聚乳酸鏈段，而3個(gè)月僅在1740 cm-1處有特征的綜合甲基峰，只能說(shuō)明支架表面殘留的為不飽和的脂肪酸，為組織帶入。由此推斷3個(gè)月后聚合物涂層已降解完全。
豬冠脈定量形態(tài)分析結(jié)果見(jiàn)表-2，由表可見(jiàn)，3月時(shí)仍減少內(nèi)膜增殖22%（P＝0.09），表明具有極好抑制豬冠脈新生內(nèi)膜作用，能減少支架內(nèi)再狹窄。
結(jié)論 獲得了可抑制炎癥反應(yīng)的可降解涂層，將其同藥物結(jié)合后植入置入冠狀動(dòng)脈安全、可行，能減少支架內(nèi)再狹窄，國(guó)家醫(yī)療器械技術(shù)監(jiān)督中心已完成評(píng)價(jià)工作，進(jìn)入臨床階段。
參考文獻(xiàn) 1. 程樹(shù)軍等。專利申請(qǐng)?zhí)?1132179.2，2001
論文來(lái)源:2004年全國(guó)高分子材料科學(xué)與工程研討會(huì)論文集
