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  近日，《自然》雜志子刊《自然·生物醫(yī)學(xué)工程》（Nature Biomedical Engineering）上刊登了一項(xiàng)有趣的研究——來自加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）的顧臻教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種“聯(lián)合細(xì)胞快遞”技術(shù)，把兩種不同的細(xì)胞“粘連”在一起合力靶向遞藥，在動(dòng)物模型上驗(yàn)證了可將免疫抗癌藥物（PD-1抗體）送到骨髓深處，提升殺傷癌細(xì)胞功效，并顯著抑制復(fù)發(fā)。

AML：難治的白血病

  在介紹這種“聯(lián)合細(xì)胞快遞”技術(shù)前，我們先來看看它所針對(duì)的癌癥——急性骨髓性白血�。ˋML）。這是一種病發(fā)于骨髓的癌癥，會(huì)影響那些制造白細(xì)胞的造血干細(xì)胞，從而干擾免疫系統(tǒng)的正常功能。因此，許多罹患這種疾病的患者經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)復(fù)雜的并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅到他們的生命。

  對(duì)于AML患者來說，化療是常用的治療手段，但這種療法的效果有限。據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，大約有三分之一的患者無法從化療中受益。而剩下三分之二的患者，雖然病情能得到緩解，但卻有一半會(huì)最終出現(xiàn)復(fù)發(fā)。不少癌癥研究人員指出，這是因?yàn)橛幸恍┌┘?xì)胞躲在骨髓內(nèi)，逃避化療的攻擊。等到時(shí)機(jī)成熟時(shí)，癌癥就會(huì)卷土重來。

細(xì)胞快遞，使命必達(dá)

  那有什么方法能夠讓藥物直擊骨髓，消滅那里的癌細(xì)胞呢？這正是顧臻教授團(tuán)隊(duì)想要回答的問題。先前的許多研究指出，造血干細(xì)胞具有“歸巢”特性，能隨著特殊的生物化學(xué)信號(hào)，從血液移動(dòng)到骨髓。這給了研究人員們啟示：這些細(xì)胞能否作為向?qū)�，把抗癌藥物遞送到骨髓內(nèi)部呢？

  基于這個(gè)思路，研究人員們?cè)O(shè)計(jì)了一種“聯(lián)合細(xì)胞快遞”技術(shù)，它由兩類不同的細(xì)胞組成，一類是造血干細(xì)胞，另一類則是血小板，兩者通過一種“化學(xué)接頭”連接在一起。這些血小板表面帶有靶向PD-1的抗體。按設(shè)想，當(dāng)造血干細(xì)胞將血小板帶到骨髓里之后，這些血小板就會(huì)被激活，以囊泡形式釋放抗PD-1的抗體。這些抗體能發(fā)揮免疫療法的效用，治療癌癥。

本研究的圖示（圖片來源：UCLA官網(wǎng)）

  研究人員們將這種治療策略稱為“聯(lián)合細(xì)胞藥物遞送”（cell combination drug delivery）。值得一提的是，這是首個(gè)將兩類不同細(xì)胞連接在一起的聯(lián)合療法。

  “這種聯(lián)合細(xì)胞就像是快遞貨車，”顧臻教授說道：“我們能將藥物，或是促進(jìn)免疫療法功能的分子裝在血小板細(xì)胞表面，讓它們?cè)谶M(jìn)入到人體內(nèi)的目標(biāo)位置后進(jìn)行釋放�！�

  “當(dāng)這些聯(lián)合細(xì)胞在干細(xì)胞的‘導(dǎo)航’下進(jìn)入骨髓之后，血小板就能得到激活，在骨髓里釋放出裝有促進(jìn)免疫療法的‘貨物’，激活人體自身的免疫T細(xì)胞殺死白血病細(xì)胞。”本研究的第一作者胡全銀博士補(bǔ)充道。

深入骨髓，殺死癌細(xì)胞

  在小鼠實(shí)驗(yàn)中，這種新型細(xì)胞遞送技術(shù)的抗癌效果得到了驗(yàn)證。研究人員們先往小鼠體內(nèi)注射C1498細(xì)胞系，誘發(fā)白血病。隨后，他們又確認(rèn)這些細(xì)胞表面表達(dá)有PD-L1受體，表明它們有望受抗PD-1抗體的治療影響。

電子顯微鏡下的聯(lián)合細(xì)胞：大球?yàn)樵煅杉?xì)胞，小球?yàn)檠“澹▓D片來源：UCLA官網(wǎng)）

  隨后，研究人員們?cè)谶@些白血病小鼠模型中注射了連在一起的干細(xì)胞和血小板（后者表面載有抗PD-1抗體），以觀療效。此外，他們也往小鼠體內(nèi)注射了生理鹽水、PD-1抗體、或是不同的干細(xì)胞與血小板的組合，作為對(duì)照。該實(shí)驗(yàn)取得了令人欣喜的效果——在治療的3周后，小鼠體內(nèi)的癌癥病灶有效減小。而多個(gè)對(duì)照組中，癌癥都愈演愈烈。

  從生存率上看，接受這一新型療法的小鼠，有近90%活到了80天以上。相反，對(duì)照組的小鼠最多也只能活到40天左右。

  與此同時(shí)，這些治療后的小鼠展現(xiàn)出了接受免疫療法后的獨(dú)特特質(zhì)——對(duì)同一癌癥免疫。在那些癌癥已經(jīng)消退的小鼠體內(nèi)，研究人員們?cè)俅巫⑸淞薈1498細(xì)胞，以期誘發(fā)白血病。值得注意的是，這些小鼠在注射的60天內(nèi)，都沒有出現(xiàn)急性白血病的致死現(xiàn)象，表明它們的身體已經(jīng)對(duì)其產(chǎn)生了“免疫力”。相比之下，對(duì)照組的小鼠早早就出現(xiàn)了白血病的癥狀，并在40天內(nèi)死亡殆盡。

這也是首個(gè)將兩類不同細(xì)胞連接在一起的聯(lián)合療法（圖片來源：UCLA官網(wǎng)）

  本研究通過一種“聯(lián)合細(xì)胞”的遞藥策略，將藥物輸運(yùn)到白血病病發(fā)的位點(diǎn)，對(duì)疾病起到了良好的治療效果。研究人員們指出，這一方法不僅能夠單獨(dú)對(duì)患者進(jìn)行治療，還可以和化療或細(xì)胞療法聯(lián)合使用，打出組合拳，更好地治療白血病。而在白血病之外，這一創(chuàng)新的藥物遞送策略也有望用于其他疾病的治療。

論文鏈接：

[1] Quanyin Hu et al., (2018), Conjugation of haematopoietic stem cells and platelets decorated with anti-PD-1 antibodies augments anti-leukaemia efficacy, Nature Biomedical Engineering, DOI: 

https://doi.org/10.1038/s41551-018-0310-2

[2] Two-cells-in-one combo could be platform to bolster leukemia treatment, Retrieved October 29, 2018,

http://newsroom.ucla.edu/releases/ucla-bioengineers-develop-potential-therapy-boost-for-leukemia