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安中醫(yī)陳勝麒/胡容峰課題組《J. Control. Release》：新藤黃酸納米制劑實(shí)現(xiàn)肝癌的自增強(qiáng)抗血管治療
2023-05-09  來(lái)源：高分子科技

抗血管治療是肝癌治療最有效的一線(xiàn)給藥方案。然而，抗血管治療療效與藥物在腫瘤中的積累之間存在困境，即抗血管療效的發(fā)揮→腫瘤血管的減少→抗血管藥物在腫瘤中的積累減少→阻礙進(jìn)一步的抗血管療效，呈現(xiàn)自衰減的抗血管與抗腫瘤活性，這是導(dǎo)致抗血管治療耐藥和腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)鍵原因之一。因此，如何在低血管密度的腫瘤中實(shí)現(xiàn)有效的藥物積累是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，也是推動(dòng)抗血管治療極限的關(guān)鍵。


圖1. 新藤黃酸納米制劑調(diào)控腫瘤血管的原理示意圖（a）；給藥不同次數(shù)后腫瘤的微血管密度（b）、納米藥物腫瘤蓄積（c）與腫瘤血管通透性與藥物滯留指數(shù)（d）。


  在近期研究中，安徽中醫(yī)藥大學(xué)陳勝麒副研究員與胡容峰教授報(bào)道了一種電荷反轉(zhuǎn)型新藤黃酸納米制劑（CRNP-GNA），通過(guò)誘導(dǎo)“增強(qiáng)腫瘤血管通透性”與“改善腫瘤內(nèi)藥物積累”間的正反饋循環(huán)，達(dá)到自增強(qiáng)的藥物積累、抗血管和抗肝癌效果，最終在顯著抑制腫瘤血管的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)藥物在腫瘤內(nèi)的高效富集。相比電荷不反轉(zhuǎn)型新藤黃酸納米制劑（CINP-GNA）對(duì)照組，在多次注射給藥后，CRNP-GNA組腫瘤的微血管密度從起初的幾乎相等逐步降低到僅為CINP-GNA 組的7%，但瘤內(nèi)的藥物積累與血管的通透性和滯留指數(shù)（VPRI）卻從起初的幾乎相等分別提高到8.32和60倍。自增強(qiáng)的藥物積累能夠有效發(fā)揮新藤黃酸的抗血管生成、血管阻斷和促凋亡等多途徑抗腫瘤作用。


圖2. 體內(nèi)藥效學(xué)研究：荷瘤小鼠的給藥流程圖（a）、瘤體照片（b）、瘤體重量（c）、腫瘤生長(zhǎng)曲線(xiàn)（d）、體重變化曲線(xiàn)（e）、生存時(shí)間（f）和生存實(shí)驗(yàn)中腫瘤的生長(zhǎng)曲線(xiàn)（g）。


  體內(nèi)藥效學(xué)研究表明，CRNP-GNA的抗肝癌療效優(yōu)于一線(xiàn)抗血管藥物索拉菲尼和貝伐珠單抗，且呈現(xiàn)出自增強(qiáng)的體內(nèi)抗腫瘤活性。盡管CRNP-GNA在給藥初期其抗腫瘤活性并不顯著，但在給藥8天后，腫瘤開(kāi)始逐漸萎縮，給藥75天后CRNP-GNA組的6只荷瘤小鼠中有5只腫瘤被完全治愈，其它5組的荷瘤小鼠則在給藥后37天內(nèi)全部死亡。這項(xiàng)工作為解決抗血管治療療效發(fā)揮與腫瘤內(nèi)藥物積累之間的困境提供了一種新的策略，有望突破抗血管治療的療效極限。


  原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2023.03.021

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