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  納米酶已彰顯出模擬天然酶和酶復合物的多重潛能，在惡性腫瘤、感染、炎癥性疾病等多種急慢性疾病的診療領(lǐng)域展示出應用前景。與天然蛋白酶相比，納米酶具有穩(wěn)定性高、成本低和催化性能多樣化等特征與優(yōu)勢。其中，單原子納米酶具有明確的金屬-配體配位活性中心、可調(diào)控的電學和幾何結(jié)構(gòu)特性，在模擬天然金屬蛋白酶中金屬-氨基酸配位結(jié)構(gòu)方面具有獨具優(yōu)勢。然而，要模擬天然蛋白酶中金屬-氨基酸活性位點的結(jié)構(gòu)和活性，特別是在模擬一些結(jié)構(gòu)復雜的異核金屬酶時，仍面臨重大挑戰(zhàn)。

  近日，中國科學院北京納米能源與系統(tǒng)研究所李琳琳團隊構(gòu)建了一種具有動態(tài)活性位點的Ga/Zn雙原子納米酶（Ga/Zn-NC），通過Zn-Ga協(xié)同作用提升催化活性，引發(fā)細胞氧化損傷，并且催化后釋放的Ga³⁺發(fā)揮“偽鐵”功能，進一步增強細胞鐵死亡，實現(xiàn)了對多種腫瘤細胞的高效殺傷。

  相關(guān)工作以“Synergizing catalysis with post-catalysis pseudo-iron release by building dynamic catalytic active sites in diatomic nanozyme for boosting cancer therapy”為題發(fā)表在近期J. Am. Chem. Soc.上。文章的第一作者是中國科學院北京納米能源與系統(tǒng)研究所的博士生鐘頌婧，通訊作者為李琳琳研究員，共同作者還有清華大學的王定勝教授。

  Ga/Zn雙原子納米酶兼具類過氧化物酶（POD）和谷胱甘肽氧化酶（GSHOx）的特性，可實現(xiàn)協(xié)同催化。實驗和理論模擬研究證實，Ga-Zn金屬鍵的形成有利于加速電子轉(zhuǎn)移，降低反應能壘，進而提高了催化性能。在腫瘤微環(huán)境中，Ga/Zn-NC 的催化作用誘發(fā)細胞氧化損傷，使乳腺癌細胞對鐵死亡更加敏感。同時，具有“偽鐵”活性的Ga/Zn-NC釋放的鎵離子破壞腫瘤細胞的鐵代謝，與酶的催化活性協(xié)同，級聯(lián)放大細胞的鐵死亡和凋亡通路，取得了顯著的抗腫瘤效果。

圖 Ga/Zn雙原子納米酶和腫瘤細胞殺傷機制示意圖。

研究亮點

1.雙金屬協(xié)同，催化效率倍增：在Ga/Zn-NC雙單原子納米酶中，Ga與Zn構(gòu)架出獨特的N₃-Ga-Zn-N₃結(jié)構(gòu)。其中，Ga-Zn金屬鍵能夠顯著加速電子轉(zhuǎn)移和降低反應能壘，使過氧化物酶和谷胱甘肽氧化酶活性遠超Ga-NC和Zn-NC單原子納米酶。在腫瘤微環(huán)境中，可破壞抗氧化屏障，高效產(chǎn)生活性氧物質(zhì)，誘導癌細胞發(fā)生氧化損傷。

2.“偽鐵”效應，擾亂腫瘤鐵代謝：鎵離子（Ga3?）在性質(zhì)上與鐵離子高度相似，能夠競爭性地結(jié)合鐵代謝蛋白，擾亂癌細胞的鐵代謝平衡。Ga/Zn-NC在發(fā)揮催化功能后，會在腫瘤細胞內(nèi)釋放Ga離子，發(fā)揮“偽鐵”性能，破壞鐵穩(wěn)態(tài)。這種作用與催化產(chǎn)生的活性氧協(xié)同，共同促進癌細胞的鐵死亡和凋亡。

3.多重通路，療效顯著提升：Ga/Zn-NC治療組具備催化產(chǎn)生活性氧 + 消耗抗氧化劑谷胱甘肽 + “偽鐵”效應等多種作用，協(xié)同激活鐵死亡和細胞凋亡，形成“自放大”殺傷效應，在細胞水平和動物水平都顯著增強了腫瘤殺傷效率。

圖1. Ga/Zn-NC 和結(jié)構(gòu)表征。

圖2. Ga/Zn-NC的類POD和GSHOx 催化活性。

圖3. DFT 計算Ga/Zn-NC催化途徑。

圖4. Ga/Zn-NC通過鐵死亡和細胞凋亡誘導癌細胞死亡。

圖5. Ga/Zn-NC處理后 4T1 乳腺癌細胞的 RNA 反轉(zhuǎn)錄組學分析和癌細胞殺傷機制示意圖

圖6. Ga/Zn-NC治療的小鼠4T1 乳腺癌。

  總之，該工作為設計異核金屬納米酶開辟了全新途徑，預期將推動人工納米酶的研發(fā)進程，并為基于協(xié)同催化和代謝調(diào)控的腫瘤策略提供解決方案。

  論文信息：

  https://doi.org/10.1021/jacs.5c03804

  Songjing Zhong, Zeyu Zhang, Zhuo Wang, Qinyu Zhao, Wenting Chen, Genglin Chen, Zhuoheng Jiang, Qian Cai, Likun Gong, Yuecheng Lai, Dingsheng Wang, Linlin Li*.

  Synergizing catalysis with post-catalysis pseudo-iron release by building dynamic catalytic active sites in diatomic nanozyme for boosting cancer therapy. J. Am. Chem. Soc. 2025, DOI: 10.1021/jacs.5c03804.

  李琳琳課題組主頁：https://www.x-mol.com/groups/lilinlin