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  近期，武漢大學(xué)張俐娜院士和她的博士生楊雪峰與清華大學(xué)危巖教授合作在Advanced Functional Materials上發(fā)表了一篇開發(fā)自纖維素衍生物的自愈合水凝膠的文章，題為“Highly Efficient Self-Healable and Dual Responsive Cellulose-Based Hydrogels for Controlled Release and 3D Cell Culture”。

  文中介紹了，通過(guò)動(dòng)態(tài)酰腙鍵構(gòu)建具有雙重響應(yīng)性、高愈合效率和良好力學(xué)性能的新型纖維素基自愈合水凝膠。首先合成了羧乙基纖維素接枝二硫代二丙酰肼（CEC-TPH）和二苯甲醛封端聚乙二醇（PEG-DA），然后在4-氨基-DL-苯丙氨酸（4a-Phe）催化下，其混合溶液形成水凝膠。利用1H NMR、傅里葉變換紅外光譜、原子力顯微鏡、流變學(xué)和壓縮試驗(yàn)，對(duì)水凝膠的化學(xué)結(jié)構(gòu)、微觀形態(tài)、凝膠時(shí)間、力學(xué)和自愈合性能進(jìn)行了系統(tǒng)地研究。結(jié)果表明，水凝膠的凝膠時(shí)間可以通過(guò)改變總聚合物濃度或4a-Phe含量來(lái)控制。該水凝膠在生理?xiàng)l件下具有較高的自愈合效率（≈96％）和力學(xué)強(qiáng)度。此外基于酰腙鍵和二硫鍵的可逆性，該水凝膠顯示出pH/氧化還原雙重響應(yīng)的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變行為，并成功應(yīng)用于阿霉素的控制釋放。重要的是，由于其優(yōu)異的生物相容性和可逆交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，該水凝膠可以作為L(zhǎng)929細(xì)胞的3D培養(yǎng)支架，使得封裝的細(xì)胞保持高活力和增殖能力。因此，該纖維素基自愈水凝膠有望用于藥物遞送和3D細(xì)胞培養(yǎng)等組織工程領(lǐng)域。這項(xiàng)工作將為探索高性能、多功能天然聚多糖基自愈合水凝膠及其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用提供新的啟示。

圖1 a）CEC-TPH和b）PEG-DA的合成途徑

圖2 水凝膠的形成、表面形貌、凝膠機(jī)理及其動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)示意圖

a）前體溶液（CEC-TPH和PEG-DA）和所得水凝膠的照片。

b）Gel1表面的AFM圖像。

c）水凝膠的凝膠機(jī)理示意圖。

d）通過(guò)酰腙鍵的可逆斷裂和形成，水凝膠網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行動(dòng)態(tài)重排的示意圖。

圖3 水凝膠的凝膠時(shí)間和力學(xué)性能

a）25℃下凝膠過(guò)程中，具有不同4a-Phe含量的水凝膠的G''和G''''。

b）25℃下凝膠過(guò)程中，具有不同總聚合物濃度的水凝膠的G''和G''''。

c）37℃下凝膠過(guò)程中，具有不同總聚合物濃度的水凝膠的G''和G''''。

d）具有不同聚合物濃度和4a-Phe含量水凝膠的G''與角頻率的關(guān)系。

圖4 水凝膠自愈合過(guò)程的數(shù)碼照片和顯微鏡圖像

a）分別由羅丹明B和亞甲基藍(lán)染色的兩個(gè)水凝膠片(Gel8)。

b）兩個(gè)水凝膠片分別被切成兩半。

c）兩種不同顏色的半圓形水凝膠在25℃下愈合6 h后成為完整的水凝膠片。

d）自愈合后水凝膠片的拉伸圖。

e~g）水凝膠切面在愈合時(shí)間分別為0，2和6 h時(shí)的顯微鏡圖像。

圖5 水凝膠的自愈合性能

a，b）由羅丹明B染色的水凝膠片（Gel9）被研磨成顆粒并填充到心形模具中。

c）水凝膠顆粒在25℃下愈合24 h后的照片。

d）在25℃下愈合36 h后形成完整的心形水凝膠。

e）Gel7在自愈合前后的壓力-應(yīng)變曲線。

f）愈合時(shí)間和4a-Phe含量對(duì)水凝膠愈合效率（HE）的影響。 *表示p <0.05。

圖6 雙重刺激響應(yīng)的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變行為

a）Gel7的pH刺激響應(yīng)溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變。 
（I）由羅丹明B染色的原始水凝膠； （II）加入HCl溶液后水凝膠分解；（III）經(jīng)4次凝膠-溶膠轉(zhuǎn)變循環(huán)后的再生水凝膠。

b）Gel7的氧化還原刺激響應(yīng)溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變。
（I）由亞甲基藍(lán)染色的原始水凝膠；（II）加入DTT后水凝膠分解；（III）經(jīng)5次凝膠-溶膠轉(zhuǎn)變循環(huán)后的再生水凝膠。

c）基于pH /氧化還原雙響應(yīng)的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變機(jī)理圖。

圖7 水凝膠的可注射性及其對(duì)藥物的控制釋放

a）利用雙通道注射器原位形成水凝膠的演示圖。 注射器I和II分別裝入3.3wt％CEC-TPH溶液（羅丹明B染色）和7.1wt％PEG-DA / 4a-Phe混合溶液。

b）裝載入可注射水凝膠的DOX在不同緩沖溶液中的pH/氧化還原-觸發(fā)釋放曲線。

圖8 水凝膠的細(xì)胞毒性及其對(duì)細(xì)胞的3D封裝和培養(yǎng)

a~b）不同濃度的CEC-TPH，PEG-DA和PEG-DA / 4a-Phe混合物對(duì)L929細(xì)胞的毒性評(píng)價(jià)。

c1），d1）L929細(xì)胞在Gel3中培養(yǎng)24和48 h后的3D共聚焦顯微鏡圖像。

c2），d2）相應(yīng)的z軸最大投影圖像（活細(xì)胞：綠色；死細(xì)胞：紅色）。

  該研究在4-氨基-DL-苯丙氨酸存在下，通過(guò)形成動(dòng)態(tài)酰腙鍵，從羧基乙基纖維素接枝二硫代二丙酰肼和二苯甲醛封端聚乙二醇溶液中成功構(gòu)建了新型纖維素基自愈合水凝膠。研究人員發(fā)現(xiàn)，利用4a-Phe催化劑對(duì)酰腙鍵進(jìn)行活化，不僅有助于交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的快速形成，而且賦予水凝膠網(wǎng)絡(luò)以動(dòng)態(tài)和可逆性質(zhì)。水凝膠的凝膠時(shí)間可以通過(guò)改變總聚合物濃度或4a-Phe含量來(lái)調(diào)節(jié)；并且水凝膠在生理?xiàng)l件下表現(xiàn)出較高的自愈合效率和良好的力學(xué)性能。此外，該水凝膠顯示出有趣的pH/氧化還原雙重反應(yīng)性，并實(shí)現(xiàn)了對(duì)DOX的控制釋放。得益于其優(yōu)異的生物相容性及其可逆交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，在水凝膠中封裝和培養(yǎng)的L929細(xì)胞保持了高活力和增殖能力，表明該水凝膠可以作為3D細(xì)胞培養(yǎng)的有效平臺(tái)。這種可注射雙響性自愈合纖維素基水凝膠在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中將會(huì)大展身手，例如用于組織工程的藥物遞送系統(tǒng)和3D細(xì)胞培養(yǎng)支架。

  論文鏈接：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.201703174/full