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  2019年4月22日，東南大學(xué)趙遠(yuǎn)錦教授課題組將微流控技術(shù)與金屬有機(jī)骨架化合物（MOFs）結(jié)合起來，通過微流控電噴（microfluidic electrospray）的方法，制備了一種含煙酸的MOFs水凝膠微膠囊材料。這種微膠囊以海藻酸鹽水凝膠為殼，以銅-煙酸或鋅-煙酸MOFs為核，可根據(jù)感染程度控制鈣離子、銅離子、鋅離子的釋放速度，發(fā)揮抗菌、抗氧化等作用，可作為促進(jìn)傷口愈合的輔助材料應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。以題為“Microfluidic Electrospray Niacin Metal-Organic Frameworks Encapsulated Microcapsules for Wound Healing” 發(fā)表在Research上（Research, 2019, 6175398, DOI: 10.34133/2019/6175398）。

  慢性難愈合創(chuàng)面病程長，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量，給患者帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。銅離子和鋅離子是維持機(jī)體生理活動的必需元素，并且人們證實(shí)了，這兩種離子可以通過促進(jìn)血管再生、膠原沉積以及抗氧化等作用加速創(chuàng)面愈合。雖然銅/鋅鹽及其氧化物的應(yīng)用可以改善療效，但患者面臨著銅/鋅離子毒性增加的風(fēng)險，如干擾鈣離子的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，破壞DNA并產(chǎn)生活性氧。因此，需要控制銅/鋅離子的緩慢釋放以降低離子毒性的風(fēng)險。

  金屬有機(jī)骨架（MOFs）是一類由金屬離子和有機(jī)配體組成的配位晶體聚合物，已被廣泛應(yīng)用于化學(xué)、環(huán)境、能源、傳感和生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域。雖然MOFs可根據(jù)其可控的化學(xué)和物理特性來儲存和釋放銅/鋅離子，但是基于銅的MOFs或鋅的MOFs在組織液等含蛋白質(zhì)的溶液中不穩(wěn)定，嚴(yán)重影響它們在傷口愈合中的作用。因此，涂覆或包封水凝膠的策略已經(jīng)被用來改善它們的穩(wěn)定性以解決這一問題。然而，這種方法中MOFs在水凝膠內(nèi)隨機(jī)包裹和分布，在實(shí)際應(yīng)用中難以實(shí)現(xiàn)銅/鋅離子的可控制和程序化釋放。此外，有機(jī)配體的生物相容性極大地限制了它們在生物醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用。因此，我們提出通過微流體電噴技術(shù)制備一種可控釋且生物相容性極佳的包裹新型煙酸MOF的水凝膠微膠囊。

  東南大學(xué)趙遠(yuǎn)錦教授團(tuán)隊(duì)使用雙乳液毛細(xì)管微流控電噴系統(tǒng)，成功制備了以海藻酸鹽水凝膠為殼、以煙酸-銅或煙酸-鋅MOF為核的微膠囊（圖1）。將內(nèi)毛細(xì)管植入準(zhǔn)錐形毛細(xì)管，組裝成雙乳液微流控裝置。

圖1   煙酸MOFs微膠囊的制備及應(yīng)用示意

  內(nèi)相的煙酸溶液和醋酸鋅溶液/醋酸銅溶液從雙乳液微流控裝置的內(nèi)相管流入，外相的海藻酸鈉溶液從外層錐形管流入。由于低雷諾數(shù)和水動力聚焦效應(yīng)，內(nèi)相的MOFs前驅(qū)體溶液可以形成層流，并在與外相流體的結(jié)合處被海藻酸鈉溶液包裹。然后在電場作用下，流體被剪切成球并噴入氯化鈣溶液中。鈣離子與海藻酸鈉迅速固化形成微膠囊的殼層，在這個過程中，核內(nèi)的醋酸銅/醋酸鋅與煙酸原位反應(yīng)生成MOFs。通過調(diào)節(jié)電場強(qiáng)度等參數(shù)，微膠囊的尺寸可以精確控制（圖2）。

圖2  煙酸銅-MOFs微膠囊的制備流程

  為了實(shí)現(xiàn)未來煙酸MOFs微膠囊在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用，團(tuán)隊(duì)首先根據(jù)生物相容性，篩選出了最佳的醋酸銅/醋酸鋅濃度，用于后續(xù)實(shí)驗(yàn)，以保證體內(nèi)應(yīng)用的安全性。隨后，研究團(tuán)隊(duì)檢測了煙酸MOF微膠囊的抗菌活性以及抗氧化能力。研究發(fā)現(xiàn)，生物安全濃度的煙酸-鋅MOFs微膠囊并未表現(xiàn)出抗菌能力，但是煙酸-銅MOFs微膠囊依舊表現(xiàn)出優(yōu)異的抗菌性能，可能與緩釋的銅離子能直接破壞細(xì)菌膜有關(guān)（圖3）。

圖3  不同類型煙酸MOFs微膠囊的抗菌性能

  此外，微膠囊內(nèi)包裹煙酸-鋅MOFs或煙酸-銅MOFs均可保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷，且煙酸-銅MOFs及煙酸-鋅MOFs聯(lián)合包裹效果更好（圖4），可能與銅/鋅離子激活細(xì)胞內(nèi)超氧化物歧化酶有關(guān)。

圖4  不同類型煙酸MOFs微膠囊的抗氧化性能

  最后，團(tuán)隊(duì)將煙酸-銅/鋅MOFs微膠囊用于感染性皮膚全層缺損的動物模型，驗(yàn)證其在促進(jìn)慢性創(chuàng)面愈合中的應(yīng)用價值。結(jié)果顯示，用煙酸-MOFs微膠囊治療7天后，創(chuàng)面的愈合速率顯著快于對照組，且同時包裹煙酸-鋅MOFs和煙酸-銅MOFs的微膠囊比各自單獨(dú)使用的愈合速率更快（圖5）。

圖5  MOFs微膠囊對感染性全層皮膚缺損模型創(chuàng)面愈合的影響

  團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析創(chuàng)面愈合機(jī)制，發(fā)現(xiàn)包裹MOFs后可減輕炎癥反應(yīng)、促進(jìn)膠原沉積和肌成纖維細(xì)胞化（圖6）。這些結(jié)果表明煙酸MOFs微膠囊的抗菌、抗氧化等功能可以有效促進(jìn)慢性創(chuàng)面愈合。

圖6  MOF微膠囊促進(jìn)創(chuàng)面愈合過程的生物學(xué)機(jī)制

  趙遠(yuǎn)錦教授團(tuán)隊(duì)利用微流控電噴技術(shù)研制用于促進(jìn)慢性創(chuàng)面愈合的多功能煙酸MOFs微膠囊。所制備的煙酸MOFs微膠囊可以智能、可控、程序化地釋放鈣、銅、鋅離子，且具有良好的生物相容性、抗菌以及抗氧化能力�？赏ㄟ^減輕炎癥反應(yīng)、促進(jìn)膠原沉積和肌成纖維細(xì)胞化等機(jī)制有效加快慢性創(chuàng)面愈合速度。這種煙酸MOFs微膠囊具有良好的臨床應(yīng)用前景。

  論文鏈接：https://spj.sciencemag.org/research/2019/6175398/