人們從未停止對大腦的探索。為什么人類可以思考?會有記憶?富有感情?這些讓人類區(qū)別于其他生物的本質(zhì)問題一直困擾著我們,而我們對這些問題的認(rèn)識還非常的粗淺。人類大腦中起到電生理功能的細(xì)胞被稱為神經(jīng)元。他們的數(shù)目堪比銀河中的星星,異常的脆弱并且不可再生。如何從結(jié)構(gòu)如此復(fù)雜,生理上又如此脆弱的大腦中觀察各個神經(jīng)元的行為,是解決上述問題的先決條件。神經(jīng)元主要擁有電行為。這些電行為的本質(zhì)是帶電離子在神經(jīng)元細(xì)胞膜內(nèi)膜外的遷移。而我們用來檢測電信號的儀器由金屬這種電子導(dǎo)體構(gòu)成。神經(jīng)元與檢測儀器導(dǎo)電方式的不同會極大地增加接觸電阻,造成檢測信號的失真。上述種種要求使得我們需要擁有一種腦機(jī)接口來溝通有機(jī)的,柔軟的,離子導(dǎo)電的神經(jīng)組織和無機(jī)的,堅硬的,電子導(dǎo)電的檢測設(shè)備。
近日,哈佛大學(xué)鎖志剛教授團(tuán)隊與浙江大學(xué)汪浩教授團(tuán)隊合作報道凝膠腦機(jī)接口。他們使用聚乙二醇作為凝膠網(wǎng)絡(luò),人工腦脊液作為凝膠基質(zhì),用以溝通神經(jīng)元與金屬設(shè)備(圖1.a)。在神經(jīng)元一側(cè),離子根據(jù)神經(jīng)元的行為進(jìn)出細(xì)胞膜,引起了凝膠中電荷的變化。而電荷的變化在金屬一側(cè)產(chǎn)生感應(yīng),驅(qū)使電子移動,從而產(chǎn)生可被感應(yīng)的電流。文章首先復(fù)現(xiàn)了經(jīng)典的膜片鉗實(shí)驗(yàn)(圖1.b,c)。凝膠電極采集到的信號和傳統(tǒng)方法在波形和頻率分布上都相對一致(圖1.d,e,f),證明了凝膠腦機(jī)接口的可行性。該文章進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了自由移動的小鼠的在體電生理記錄,記錄到的睡眠與覺醒信號與之前的文獻(xiàn)一致。
圖1. a. 凝膠腦機(jī)接口的基本原理。b. 在膜片鉗實(shí)驗(yàn)中使用凝膠記錄單個神經(jīng)元細(xì)胞的電信號。c. 對應(yīng)于圖b的實(shí)驗(yàn)照片。d. 膜片鉗實(shí)驗(yàn)記錄到的信號。e. 凝膠電極與傳統(tǒng)電極記錄到的信號的平均波形對比。f. 凝膠電極與傳統(tǒng)電極記錄到的信號的頻率分布對比。
為比較生物相容性,文中將凝膠電極,神經(jīng)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)中常用的鉑電極以及臨床中常用的銀電極植入小鼠腦的相同部位,在兩周后對該部位下方組織進(jìn)行切片并免疫組化(圖2.a)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)凝膠電極引發(fā)了最少的星膠細(xì)胞和小膠細(xì)胞(圖2.b-d),從而證明了聚乙二醇-人工腦脊液凝膠相對于鉑和銀,具有較好的生物相容性。
圖2. 生物相容性檢驗(yàn)。a. 實(shí)驗(yàn)方法說明。b. 腦在植入不同材料腦兩周后的組織切片,綠色顯示了小膠細(xì)胞,紅色顯示了星膠細(xì)胞。c. 膠質(zhì)細(xì)胞在距離埋植部位不同深度區(qū)域內(nèi)的數(shù)目。d. 膠質(zhì)細(xì)胞在距離埋植部位不同深度區(qū)域內(nèi)的熒光強(qiáng)度。
光遺傳學(xué)方法是研究神經(jīng)生物學(xué)的有力工具。文章中采用的凝膠作為一種透明材料,可以實(shí)現(xiàn)對光遺傳學(xué)所用光的傳導(dǎo)。文中實(shí)現(xiàn)了光電同傳的腦機(jī)接口(圖3.a,b)。光遺傳學(xué)所用的激光通過凝膠傳入到腦區(qū),記錄到的電信號再從同一根凝膠傳出。在植入到控制小鼠恐懼的腦區(qū)后(圖3.c),通過凝膠對該腦區(qū)光刺激可以引起光遺傳小鼠的恐懼反應(yīng)(圖3.d),并且記錄到由光脈沖引發(fā)的神經(jīng)元規(guī)律性活動(圖3.e)。在植入到控制小鼠睡眠的腦區(qū)后(圖3.f),通過凝膠對該腦區(qū)光刺激可以將小鼠從睡眠中喚醒,通過通一根凝膠可以檢測在整個過程的腦區(qū)電生理活動變化(圖3.g-h)。
圖3. 光電同傳腦機(jī)接口。a. 電極裝置示意圖。b. 電極裝置照片以及植入后小鼠照片。c. 恐懼誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)的電極植入部位。d. 恐懼誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)小鼠恐懼時間統(tǒng)計。e. 光電同傳下,由光脈沖引發(fā)了神經(jīng)元規(guī)律性興奮。f. 睡眠覺醒實(shí)驗(yàn)的電極植入部位。g. 光電同傳下,通過激光刺激小鼠在睡眠中覺醒,并記錄下整個過程的信號。h. 對應(yīng)于圖g的頻率強(qiáng)度圖。i. 對應(yīng)于圖g的頻譜圖。
為了解決電極在植入時需要高彈性模量以扎進(jìn)腦區(qū),而在植入后需要低彈性模量以擁有較好生物相容性的矛盾。該文章還提出了冰凍植入法。凝膠的組分大部分是水,文中先將凝膠冰凍以獲得高模量從而進(jìn)行植入實(shí)驗(yàn)。之后凝膠在鼠腦中的體溫下解凍,恢復(fù)到原有彈性模量以維持生物相容性。
可以看出,凝膠接口在實(shí)現(xiàn)信號采集功能的同時,模擬了神經(jīng)元化學(xué)上,物理上和電子上的生存環(huán)境。進(jìn)而實(shí)現(xiàn)了更好的生物相容性,引發(fā)更少的免疫反應(yīng)。由于凝膠的透明性,凝膠接口可以同時實(shí)現(xiàn)光遺傳學(xué)所需的光通路和電信號記錄所需的電通路。從而在一根電極中實(shí)現(xiàn)兩種功能,實(shí)現(xiàn)了刺激與記錄的重合,提高了光遺傳學(xué)的準(zhǔn)確性,并且減少了所需電極數(shù)目從而減少了植入損傷。凝膠是傳統(tǒng)的載藥材料。這類腦機(jī)接口有望集導(dǎo)光,導(dǎo)電,藥物釋放于一體,同時實(shí)現(xiàn)多種功能。
該文章發(fā)表于Extreme Mechanics Letters,題目為Neural interfaces by hydrogels。第一作者為哈佛大學(xué)工學(xué)院博士生盛昊,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生王曉萌以及西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生孔寧,通訊作者為哈佛大學(xué)鎖志剛教授以及浙江大學(xué)汪浩教授。
論文鏈接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S235243161930046X?dgcid=author
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