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  首都醫(yī)科大學(xué)江青松教授，第四軍醫(yī)大學(xué)楊國棟教授，四川大學(xué)郭俊凌教授聯(lián)合國際團(tuán)隊(duì)（哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院、墨爾本大學(xué)、大阪醫(yī)科大學(xué)）：利用層層自組裝LbL技術(shù)，將siRNA-CTSK修飾的納米金粒子通過生物基高分子材料組裝到鈦植體表面，構(gòu)建分級納米結(jié)構(gòu)涂層，該圖層能夠緩釋siRNA-CTSK至種植體周圍單核細(xì)胞，抑制其破骨分化，同時改變細(xì)胞分泌特征，協(xié)同促進(jìn)鈦植體周圍骨骼和血管組織再生。

  種植體植入治療是臨床骨損傷修復(fù)和口腔牙缺失最常見的治療方式。骨-種植體結(jié)合能力減弱，成為骨質(zhì)疏松等患者種植體治療效果不佳的主要制約因素。需要理想的細(xì)胞和基因靶點(diǎn)，并進(jìn)行高效、特異的靶向遞送是解決上述問題的關(guān)鍵。

  研究團(tuán)隊(duì)首先將多功能靶向作用的siRNA偶聯(lián)到納米金粒子表面，然后將上述修飾的納米金顆�？梢酝ㄟ^層層組裝LbL技術(shù)，包裹在鈦植體表面，從而構(gòu)建了多級納米結(jié)構(gòu)涂層（圖1）。該組裝技術(shù)基于全生物基構(gòu)建材料，實(shí)現(xiàn)了高度生物相容性。通過進(jìn)一步體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該多層級納米涂層能夠?qū)iRNA修飾的納米金顆粒高效、特異地緩釋到種植體周圍的單核細(xì)胞。

圖1. 基于高生物相容性自組裝涂層的siRNA-納米顆粒形成分級納米結(jié)構(gòu)種植體涂層

  在接下來的實(shí)驗(yàn)中，研究人員根據(jù)Cathepsin K（CTSK）生物學(xué)功能及其在破骨細(xì)胞及破骨前體細(xì)胞中特異性表達(dá)的特點(diǎn)，選取CTSK為分子干預(yù)靶點(diǎn)，通過上述層層自組裝納米圖層技術(shù)將siRNA-CTSK金顆粒負(fù)載于種植體表面。在此基礎(chǔ)上，利用卵巢切除(OVX)大鼠等動物模型，證實(shí)了課題組創(chuàng)建的納米圖層能夠有效干預(yù)種植體周圍破骨（前體）細(xì)胞CTSK表達(dá)，改變細(xì)胞旁分泌組分，進(jìn)而協(xié)同促進(jìn)血管再生和骨再生（圖2）。

圖2. 納米涂層鈦植入物對骨質(zhì)疏松大鼠模型的體內(nèi)綜合治療

  區(qū)別于傳統(tǒng)之間增強(qiáng)間充質(zhì)細(xì)胞成骨功能或抑制破骨細(xì)胞的破骨功能，本研究以破骨細(xì)胞及其前體細(xì)胞的分泌功能為靶點(diǎn)；此外，本研究通過在種植體表面進(jìn)行納米顆粒圖層改構(gòu)，實(shí)現(xiàn)局部高效、特異地靶向遞送，避免了系統(tǒng)性的毒副作用。上述研究靶點(diǎn)和遞藥策略的創(chuàng)新，為再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展提供了一個新思路。

  首都醫(yī)科大學(xué)邢鶴琳為文章的第一作者，山西醫(yī)科大學(xué)王興為文章的共同第一作者，首都醫(yī)科大學(xué)江青松教授，第四軍醫(yī)大學(xué)楊國棟教授，四川大學(xué)郭俊凌教授為文章的共同通訊作者。特別感謝國家自然科學(xué)基金、國家“千人計劃”青年項(xiàng)目、四川大學(xué)“雙一流”項(xiàng)目基金等給予的資助和支持。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.119784

課題組簡介：

  四川大學(xué)郭俊凌教授：國家特聘青年專家，四川大學(xué)“雙百人才”海外高層次引進(jìn)特聘教授，博士生導(dǎo)師，墨爾本大學(xué)化學(xué)與分子生物學(xué)博士。曾任職于美國哈佛大學(xué)Wyss仿生工程研究中心特聘研究員。于墨爾本大學(xué)國際著名材料化學(xué)家Frank Caruso教授（英國皇家科學(xué)院院士，澳大利亞科學(xué)院、工程院雙院院士）課題組獲博士學(xué)位。哈佛大學(xué)期間于Samir Mitragotri教授（美國工程院、美國醫(yī)學(xué)院雙院院士）課題組開展研究。依托四川大學(xué)國家“雙一流”重點(diǎn)建設(shè)學(xué)科，課題組構(gòu)建了生物質(zhì)先進(jìn)材料與納米界面研究中心（BMI Center）。研究方向主要涉及“金屬多酚網(wǎng)絡(luò)MPNs”先進(jìn)材料的研究與工程應(yīng)用、皮膠原生物質(zhì)轉(zhuǎn)化利用、生物質(zhì)界面前沿科學(xué)的研究和應(yīng)用開發(fā)，致力于環(huán)境科學(xué)與工程、先進(jìn)生物醫(yī)學(xué)工程等前沿領(lǐng)域的基礎(chǔ)及工程研究。近年來，BMI相關(guān)研究在Science《科學(xué)》、Nature Nanotechnology《自然-納米技術(shù)》、Energy & Environmental Sciences《能源與環(huán)境工程》、Angewandte Chemie《德國應(yīng)用化學(xué)》等國際頂級期刊上發(fā)表，并被多家國際著名新聞媒體報道，包括EurekAlert!、Harvard Gazette、ChemViews Magazine、Phy.org、德國之音等，同時多項(xiàng)突破性研究也被F1000評為領(lǐng)域重大研究，被Nature Nanotechnology、Nature Biotechnology、Nano Today等學(xué)科頂級雜志選為特別專題與研究熱點(diǎn)。四川大學(xué)生物質(zhì)先進(jìn)材料與納米界面研究中心網(wǎng)址：https://www.nanobiomass.com/。

  第四軍醫(yī)大學(xué)楊國棟教授：第四軍醫(yī)大學(xué)特聘研究員，空軍高層次人才，碩士生導(dǎo)師。主要從事基因表達(dá)調(diào)控及靶向干預(yù)策略研究，先后主持國家自然科學(xué)基金3項(xiàng)、陜西省自然科學(xué)基金1項(xiàng)。在尋找疾病相關(guān)RNA代謝異常的藥物靶標(biāo)、優(yōu)化核酸藥物的加載與緩釋系統(tǒng)、創(chuàng)建基因藥物靶向遞送策略和療效評價等方面，取得系列進(jìn)展。獲國家發(fā)明專利2項(xiàng)，以第一或通訊作者在Gastroenterology、Nano Letters、Biomaterials、Theranostics、J Controlled Release、Mol Ther-Nucl Acids等國際知名雜志發(fā)表SCI收錄論文30余篇。

  首都醫(yī)科大學(xué)江青松教授：主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師。中華口腔醫(yī)學(xué)會第七屆口腔修復(fù)學(xué)專業(yè)委員會副主任委員。2006-2008 年負(fù)責(zé)完成北京市自然科學(xué)基金課題《咬合支持喪失對老年人認(rèn)知功能影響的初步研究》，2008-2012年負(fù)責(zé)完成國家自然科學(xué)基金課題《咬合支持喪失對認(rèn)知功能損害發(fā)生發(fā)展的影響及干預(yù)研究》，2014-2017年負(fù)責(zé)完成國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目《咬合支持喪失對伴有慢性腦缺血的認(rèn)知功能損害的影響及機(jī)制研究》，2018年負(fù)責(zé)國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目《咬合支持喪失通過膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)促進(jìn)認(rèn)知神經(jīng)元退變的作用機(jī)制研究》。以第一作者和通訊作者在口腔領(lǐng)域和相關(guān)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域雜志Archives of Oral Biology、J Adhes Dent.、Behav Brain Res、Mol Biol Rep等發(fā)表多篇論文。