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  類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是最常見(jiàn)的慢性全身性炎癥性疾病，它的傳統(tǒng)療法可能引起許多不良副作用，手術(shù)的缺點(diǎn)是創(chuàng)傷大，手術(shù)后手術(shù)區(qū)廣泛黏連且不能重復(fù)使用。[7-9]盡管關(guān)節(jié)鏡行滑膜切除術(shù)比傳統(tǒng)手術(shù)有優(yōu)勢(shì)，但仍然存在諸多盲點(diǎn)。因此，找到一種治療效果好、副作用小且能有效修復(fù)骨缺損的非手術(shù)療法來(lái)治療RA是亟待解決的問(wèn)題。

  為了解決上述問(wèn)題，徐州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院高豐雷副教授團(tuán)隊(duì)在Biomaterials上報(bào)道了一種基于BPNs的多功能溫敏水凝膠系統(tǒng)來(lái)治療RA。其中BPNs具有優(yōu)異的光熱性能和光熱轉(zhuǎn)換性能（43.19%），可以有效地將光能轉(zhuǎn)化為熱能，從而對(duì)異常細(xì)胞或組織起到清除作用。于此同時(shí)，BPNs的降解產(chǎn)物作為人體內(nèi)骨骼中的必須品，可以原位轉(zhuǎn)化為能夠增強(qiáng)成骨過(guò)程的磷基材料，這有效增強(qiáng)了該凝膠系統(tǒng)的對(duì)RA所造成的骨缺損的修復(fù)能力。除此之外，富含血小板血漿（PRP）的加入在一定程度上優(yōu)化了水凝膠系統(tǒng)的細(xì)胞粘附和增值能力，對(duì)BPNs降解產(chǎn)物的原位成骨起到協(xié)同作用。而溫敏凝膠本身所具備的關(guān)節(jié)潤(rùn)滑和一定的藥物控釋能力則是將關(guān)節(jié)腔注射作為給藥途徑的一大優(yōu)勢(shì)。該BPNs的多功能溫敏水凝膠系統(tǒng)將物理光療、化學(xué)藥物治療同生物治療多種治療方式相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了對(duì)RA病因清除的同時(shí)有效增加骨缺損的修復(fù)，為多功能納米材料在RA治療中的應(yīng)用開(kāi)辟了新的途徑。

圖1  BPNs/Chitosan/PRP溫敏水凝膠的合成過(guò)程和治療機(jī)制示意圖

  本研究設(shè)計(jì)一種新型的基于BPNs的多功能熱響應(yīng)水凝膠系統(tǒng)，用于針對(duì)增生性滑膜組織的PTT和PDT治療，以及一種無(wú)鈣磷增強(qiáng)成骨作用的策略，有效的利用了BPNs光學(xué)性質(zhì)及降解產(chǎn)物的促成骨特性，并將其與PRP生物治療、傳統(tǒng)的藥物治療相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了多種治療方式“一體化”。該水凝膠系統(tǒng)具有良好的溫敏特性，可實(shí)現(xiàn)藥物的緩慢釋放，延長(zhǎng)了藥物治療時(shí)間。而B(niǎo)PNs在凝膠中有效的均一的分散性，是形成高效光熱、光動(dòng)力治療的前提，PRP所富含的多種生物因子在一定程度上增強(qiáng)了因增生滑膜侵蝕造成的骨缺損部位的修復(fù)能力。我研究團(tuán)隊(duì)首次將BPNs的光療效果同PRP的生物治療相結(jié)合用于RA治療的相關(guān)研究。

圖2  BPNs/Chitosan/PRP溫敏水凝膠的表征

  本研究進(jìn)一步闡明，BPNs/Chitosan/PRP溫敏水凝膠中BPNs的降解性和降解時(shí)間，從側(cè)面驗(yàn)證了黑磷納米片的生物安全性和體內(nèi)可降解性，同時(shí)為設(shè)計(jì)一個(gè)合理的體內(nèi)給藥時(shí)間提供一定的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。

圖3 BPNs/Chitosan/PRP溫敏水凝膠的體外降解性

  BPNs/Chitosan/PRP溫敏水凝膠表現(xiàn)出優(yōu)越的細(xì)胞趨化、粘附和增值性能，這為因滑膜過(guò)度增生侵蝕導(dǎo)致的骨和軟骨的缺損修復(fù)提供了細(xì)胞方面的數(shù)據(jù)支持，同時(shí)為RA治療提供了良好的臨床新思路。

圖 4  MSCs細(xì)胞的趨化、粘附和增值

  本研究進(jìn)一步闡明，BPNs/Chitosan/PRP溫敏水凝膠在動(dòng)物體內(nèi)表現(xiàn)出很好的光熱效果，近紅外光可有效的穿透動(dòng)物皮膚表面滲透到關(guān)節(jié)腔中，并隨著光照時(shí)間的延長(zhǎng)，光熱效果加強(qiáng)。同時(shí)，通過(guò)對(duì)比不同材料在動(dòng)物體內(nèi)的光熱轉(zhuǎn)換效率，進(jìn)一步說(shuō)明，盡管有殼聚糖，PRP材料的加入，BPNs在8分鐘的近紅外光照射下，仍能達(dá)到有效的治療溫度。

圖5  BPNs/Chitosan/PRP溫敏水凝膠的動(dòng)物光熱治療

  BPNs/Chitosan/PRP溫敏水凝膠在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出很好的RA治療效果，經(jīng)過(guò)為期5周的小鼠大體觀察，可見(jiàn)BPNs/Chitosan/PRP溫敏水凝膠組對(duì)炎癥引起的足、爪的腫脹有著明顯的療效。此外，小鼠病理學(xué)結(jié)果顯BPNs/Chitosan/PRP溫敏水凝膠組關(guān)節(jié)腔間隙無(wú)明顯變窄，未見(jiàn)明顯的滑膜組織增生，且關(guān)節(jié)面同陰性對(duì)照組相比無(wú)明顯差別，這進(jìn)一步佐證了BPNs/Chitosan/PRP溫敏水凝膠對(duì)RA的療效，同時(shí)為納米材料在RA治療領(lǐng)域的應(yīng)用開(kāi)辟了新的途徑。

圖6 體內(nèi)治療后動(dòng)物大體觀察、AI評(píng)分及組織學(xué)觀察

  這一研究成果近期已發(fā)表在Biomaterials上，論文第一作者為徐州醫(yī)科大學(xué)2017級(jí)碩士研究生潘文振，郭開(kāi)今教授為該論文的共同通訊作者。

  論文信息：

  Biomaterials 2020,239,119851

  PRP-chitosan thermoresponsive hydrogel combined with black phosphorus nanosheets as injectable biomaterial for biotherapy and phototherapy treatment of rheumatoid arthritis.

  https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.119851