首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院柳柯教授、清華大學(xué)尹斕教授 ACS Nano：中耳遞送載藥水凝膠 - 一針治愈噪聲性聾
2024-02-14 來源：高分子科技
噪聲性聽力損失是感音神經(jīng)性聾的主要形式之一，世界衛(wèi)生組織估計(jì)全球有數(shù)億人口正在遭受噪聲性聾的困擾。未來十年，噪聲暴露所導(dǎo)致的聽力損害人群數(shù)量將會(huì)大幅上升。長期以來，噪聲性聽力損失的治療始終是臨床上難以解決的棘手問題，其中最重要的痛點(diǎn)是藥物無法通過常規(guī)給藥方式穿越血迷路屏障進(jìn)入內(nèi)耳發(fā)揮治療作用。而通過中耳遞送的局部給藥方式可能為感音神經(jīng)性聾的治療帶來新的希望。
接下來，研究人員觀察了注射進(jìn)入中耳的藥載水凝膠在2周時(shí)間內(nèi)向內(nèi)耳釋放BDNF的效果。本研究中，科研人員利用帶有綠色熒光的C6染料來評(píng)估凝膠緩釋藥物進(jìn)入內(nèi)耳的情況。他們發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過凝膠緩釋進(jìn)入內(nèi)耳的藥物濃度和劑量均顯著高于單純藥物中耳注射組，僅稍低于經(jīng)半規(guī)管手術(shù)直接導(dǎo)入藥物的觀察組。該研究結(jié)果顯示了這種專門設(shè)計(jì)的溫敏藥載水凝膠進(jìn)入中耳后具有十分優(yōu)異的內(nèi)耳緩釋效果。進(jìn)一步，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過中耳遞送進(jìn)入內(nèi)耳的BDNF有效地激活了TRKB信號(hào)通路（圖2），從而發(fā)揮了對(duì)耳蝸帶狀突觸損害的修復(fù)作用。
在此之后，研究人員對(duì)噪聲誘導(dǎo)聽力損失和帶狀突觸損害的小鼠進(jìn)行藥載溫敏水凝膠鼓室注射，并在注射后第2天、第7天和第14天分別檢測(cè)小鼠聽力的變化情況。研究結(jié)果表明，負(fù)載BDNF的水凝膠注射后第7天即可在小鼠中觀察到聽力恢復(fù)現(xiàn)象，至注射后第14天，小鼠聽力得到了完全的恢復(fù)：即與未經(jīng)過噪聲暴露的正常對(duì)照組小鼠相比，兩組小鼠的聽力閾值已無顯著差別（圖3）。
此外，這項(xiàng)研究還展示了藥載溫敏水凝膠在‘鼓室注射-中耳駐留-排出體外’這個(gè)過程中的動(dòng)態(tài)變化情況。為了便于觀察，研究人員利用食品添加劑（SUGARMAN）將注射水凝膠調(diào)成墨綠色，利用高分辨內(nèi)窺鏡系統(tǒng)對(duì)整個(gè)操作及變化過程采集圖像。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在鼓室注射后水凝膠即充滿中耳腔，至注射后第14天，通過8-12小時(shí)的變溫調(diào)節(jié)作用，中耳內(nèi)駐留水凝膠再次變?yōu)橐簯B(tài)并經(jīng)咽鼓管全部排出體外（圖4）。這個(gè)實(shí)驗(yàn)顯示，這種中耳載藥溫敏水凝膠的遞送系統(tǒng)具有微創(chuàng)、可控、可排出及無殘留等特點(diǎn)。
總體說來，該研究發(fā)現(xiàn)了溫敏水凝膠注射進(jìn)入中耳的最適指標(biāo)，使其可在‘液態(tài)-半固態(tài)’之間進(jìn)行可控切換，并可與內(nèi)耳圓窗膜牢固貼附，從而實(shí)現(xiàn)藥物向內(nèi)耳持續(xù)高濃度緩釋的目標(biāo)。該研究設(shè)計(jì)的中耳遞送給藥體系包括溫敏水凝膠、納米緩釋微球和藥物（BDNF）三個(gè)部分，這些要素與鼓室注射操作相結(jié)合，共同組成了一種理想的中耳局部給藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)在本研究中展現(xiàn)了高效、可控、微創(chuàng)、無殘留以及單次操作等諸多優(yōu)良特性（圖5）。該研究在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平上證明了‘一針治愈耳聾’是可以實(shí)現(xiàn)的干預(yù)目標(biāo)，因此有望引領(lǐng)未來感音神經(jīng)性聾治療方式的新變革，并可能具有重要的臨床轉(zhuǎn)化前景。
圖5.研究總體策略、機(jī)制及流程示意圖
原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c11049
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