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  天然細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 是一種三維 (3D) 且高度水合的生物大分子網(wǎng)絡(luò)，具有非均質(zhì)分布的剛性基質(zhì)和細(xì)胞適應(yīng)性的軟基質(zhì)（圖1）。可控液-液相分離 (LLPS) 在形成ECM非均質(zhì)力學(xué)結(jié)構(gòu)中發(fā)揮著重要作用，其通過(guò)濃縮和分隔剛性ECM組分，從而將它們與軟基質(zhì)分離，隨后共價(jià)化學(xué)交聯(lián)產(chǎn)生細(xì)胞尺度非均質(zhì)力學(xué)結(jié)構(gòu)。這些非均質(zhì)力學(xué)結(jié)構(gòu)為調(diào)節(jié)細(xì)胞力學(xué)感知提供了重要的生物力學(xué)信號(hào)，進(jìn)而影響不同的細(xì)胞活動(dòng)，包括增殖、遷移和分化。因此，制備指導(dǎo)各種細(xì)胞活動(dòng)的仿生ECM水凝膠至關(guān)重要。然而，傳統(tǒng)水凝膠的靜態(tài)網(wǎng)絡(luò)和均勻的基質(zhì)分布通常會(huì)限制細(xì)胞-基質(zhì)相互作用和相關(guān)的3D細(xì)胞活動(dòng)，因此無(wú)法模擬細(xì)胞天然駐留的ECM非均質(zhì)力學(xué)微環(huán)境（圖1）。

圖1

  受天然ECM形成過(guò)程的啟發(fā)，華南理工大學(xué)生物醫(yī)學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院邊黎明教授團(tuán)隊(duì)研究開發(fā)了一種僅由共價(jià)鍵交聯(lián)的非均質(zhì) (Hetero) 水凝膠，它通過(guò)LLPS介導(dǎo)的共價(jià)交聯(lián)區(qū)室化分布實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞（微米）級(jí)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)非均質(zhì)性和細(xì)胞適應(yīng)性 (圖1)。具體而言，通過(guò)定制的可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移（RAFT）聚合和后續(xù)修飾合成了一種溫度響應(yīng)可光聚合的三嵌段大分子單體 （TRM）。將溫度從 20 °C 提高到 37 °C 可誘導(dǎo) TRM 的 LLPS形成微米級(jí)TRM凝聚液滴；隨后，引入可光聚合 GelMA 稀相溶液，混合形成具有LLPS性質(zhì)的非均質(zhì)水凝膠前體溶液（圖2）。在該前體溶液中，TRM主要聚集在致密相微滴中，而 GelMA 處于連續(xù)稀相中，隨后通過(guò)光引發(fā)共價(jià)交聯(lián)獲得仿生ECM力學(xué)微環(huán)境的非均質(zhì)水凝膠（Hetero）（圖 2）。在水凝膠形成過(guò)程中，LLPS介導(dǎo)了共價(jià)交聯(lián)的區(qū)室化分布，所形成的細(xì)胞尺度微域中高密度共價(jià)交聯(lián)可以降低其他軟基質(zhì)區(qū)域的交聯(lián)密度，從而促進(jìn)細(xì)胞延展所需的基質(zhì)重塑（圖3）。所獲得的完全共價(jià)鍵交聯(lián)的仿生非均質(zhì)水凝膠能顯著促進(jìn)包封的間充質(zhì)干細(xì)胞（hMSCs）的星形鋪展、力學(xué)轉(zhuǎn)導(dǎo)及自噬通量循環(huán)，從而增強(qiáng)成骨分化與骨再生。這項(xiàng)研究打破了傳統(tǒng)共價(jià)交聯(lián)水凝膠不適用于三維細(xì)胞培養(yǎng)的束縛，不僅為通過(guò)LLPS介導(dǎo)的組裝構(gòu)建仿生ECM生物材料提供了有價(jià)值的指導(dǎo)，同時(shí)闡明了通過(guò) ECM的力學(xué)信號(hào)調(diào)節(jié)三維細(xì)胞發(fā)育的生物學(xué)機(jī)制。

圖2. LLPS介導(dǎo)非均質(zhì)水凝膠（Hetero）的制備。

圖3. 非均質(zhì)水凝膠的結(jié)構(gòu)非均質(zhì)性和細(xì)胞適應(yīng)性

  該工作以“Liquid–Liquid Phase Separation-Mediated Cellular-Scale Compartmentalization of Hydrogel Covalent Cross-Linking Promotes Microtubule-Based Mechanosensing”為題發(fā)表在《Journal of the American Chemical Society》上(J. Am. Chem. Soc. 2025)。華南理工大學(xué)生物醫(yī)學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院副研究員趙劍陽(yáng)博士，2024級(jí)博士生胡媛和中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院的李昊博士為文章的共同第一作者，華南理工大學(xué)邊黎明教授、張琨雨副教授，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院宋斌副主任醫(yī)師為共同通訊作者。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)博士后科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的支持。

  該工作是團(tuán)隊(duì)近期關(guān)于仿生ECM力學(xué)微環(huán)境水凝膠和三維細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控相關(guān)研究的最新進(jìn)展之一。天然ECM非均質(zhì)細(xì)胞自適應(yīng)力學(xué)微環(huán)境是促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育的核心要素之一，然而其復(fù)雜性給仿生ECM生物材料的制備以及細(xì)胞發(fā)育調(diào)控研究帶來(lái)了重大挑戰(zhàn)。為此在過(guò)去的幾年中，團(tuán)隊(duì)通過(guò)設(shè)計(jì)凝膠網(wǎng)絡(luò)超動(dòng)態(tài)性，系統(tǒng)探索了水凝膠所介導(dǎo)的力學(xué)信號(hào)對(duì)三維包封的干細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育的影響，揭示了凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)對(duì)細(xì)胞力學(xué)轉(zhuǎn)導(dǎo)、代謝和分化的調(diào)控機(jī)制(Nat. Commun. 2021, 3514; Adv. Mater. 2024, 202307176; Nat. Commun. 2025, 2711)。同時(shí)，團(tuán)隊(duì)發(fā)展了納米尺度非均質(zhì)動(dòng)態(tài)水凝膠用于三維干細(xì)胞培養(yǎng)，并探索了納米級(jí)非均質(zhì)剛性結(jié)構(gòu)促進(jìn)干細(xì)胞力學(xué)感知的行為機(jī)制（Mater. Horizen. 2021, 8, 1722-1734；J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 28, 15218–15229）。考慮到天然ECM的微米級(jí)結(jié)構(gòu)非均質(zhì)性，近年來(lái)，團(tuán)隊(duì)開發(fā)了LLPS策略驅(qū)動(dòng)水凝膠微米級(jí)大孔結(jié)構(gòu)的組裝形成，進(jìn)而構(gòu)建微米尺度非均質(zhì)水凝膠，并實(shí)現(xiàn)了利用這類水凝膠進(jìn)行三維細(xì)胞培養(yǎng)和相關(guān)細(xì)胞發(fā)育機(jī)制的探索（Adv. Mater. 2023, 202300636）。這些策略為構(gòu)建仿生ECM微米級(jí)非均質(zhì)力學(xué)微環(huán)境生物材料以及相關(guān)生物學(xué)效應(yīng)和機(jī)制提供了新的見解。

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c00079