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  中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所陳學(xué)思、賀超良團(tuán)隊(duì)提出了以鄰苯二醛（OPA）與N-親核基團(tuán)縮合反應(yīng)快速制備共價(jià)交聯(lián)水凝膠的普適性方法，具有超快的成膠速率、增強(qiáng)的機(jī)械強(qiáng)度和低至1% (w/v)的臨界成膠濃度。

臨界濃度下的成膠照片：OPA/N-親核基團(tuán)交聯(lián)體系（顯著降低臨界濃度）和苯甲醛參照體系

  水凝膠是一類與生物體軟組織相似的“軟”材料，具有由共價(jià)鍵或物理相互作用交聯(lián)形成的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。水凝膠具有高含水量和黏彈性，適合負(fù)載細(xì)胞和生物活性分子，因此被廣泛應(yīng)用于組織工程和藥物遞送。 

  羰基（尤其是醛基）與N-親核基團(tuán)（伯胺、酰肼、胺氧基）間的縮合反應(yīng)可用于水凝膠的制備。但是，這些成膠反應(yīng)常常需要在較高醛基濃度，或催化劑參與下才能發(fā)生，且成膠速度慢、凝膠強(qiáng)度較低。這些不足限制了由上述方法制備的水凝膠材料的應(yīng)用。

  近日，中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所陳學(xué)思、賀超良團(tuán)隊(duì)提出了采用鄰苯二醛（OPA）與N-親核基團(tuán)縮合反應(yīng)，快速制備共價(jià)交聯(lián)水凝膠的普適性方法。將OPA封端的四臂聚乙二醇（4aPEG）與N-親核基團(tuán)封端的4aPEG混合，即可快速形成水凝膠。

（A）OPA、苯甲醛（PhCHO）或N-親核基團(tuán)封端的4aPEG；（B）不同交聯(lián)體系兩組分混合形成的水凝膠示意圖；（C）OPA/N-親核基團(tuán)體系的交聯(lián)反應(yīng)原理。

該方法具有諸多優(yōu)勢(shì)：

• 臨界成膠濃度低至1% (w/v)，該臨界成膠濃度為相應(yīng)的苯甲醛/N-親核基團(tuán)交聯(lián)體系濃度的1/25~ 1/4，大大降低了醛基濃度過高可能帶來潛在毒性的風(fēng)險(xiǎn)。

• 成膠速率超快，傳統(tǒng)方法中，12% (w/v)濃度的苯甲醛/N-親核基團(tuán)交聯(lián)體系不成膠（形成席夫堿）或成膠時(shí)間為27 ~ 100 min（形成肟、酰腙），而相同濃度OPA/N-親核基團(tuán)修飾的4aPEG體系成膠時(shí)間只需幾秒鐘。

• 水凝膠產(chǎn)物的機(jī)械強(qiáng)度提高，力學(xué)性能顯著改善。

  

  （A）OPA修飾的4aPEG（4P-OPA）與N-親核基團(tuán)修飾的4aPEG（4P-NH₂,4P-NHNH₂, 4P-ONH₂）混合后在臨界成膠濃度時(shí)的照片；（B）OPA/N-親核基團(tuán)交聯(lián)體系及苯甲醛參照體系的臨界成膠濃度；（C）各交聯(lián)體系在不同聚合物濃度的成膠時(shí)間；（D-G）5%濃度的不同交聯(lián)體系的流變測(cè)試；（H, I）材料的壓縮或拉伸強(qiáng)度。

  小分子模型反應(yīng)表明，OPA/N-親核基團(tuán)交聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵，在于快速生成芐甲內(nèi)酰胺產(chǎn)物或異吲哚二縮醛胺雜環(huán)中間產(chǎn)物。OPA與小分子伯胺生成芐甲內(nèi)酰胺的反應(yīng)速率常數(shù)為4.3 M^-1s^-1，分別超過文獻(xiàn)報(bào)道中由苯甲醛生成酰腙、肟的3000倍和200倍，與許多環(huán)加成點(diǎn)擊反應(yīng)相當(dāng)。由此說明，通過OPA中相鄰的雙醛基同時(shí)參與反應(yīng)的效率，遠(yuǎn)高于單醛基（如苯甲醛）的反應(yīng)效率，有如“雙拳”的合力強(qiáng)于“單手”的力量。

  此外，該交聯(lián)反應(yīng)具備組分可調(diào)的普適性，以O(shè)PA封端的聚乙二醇作為大分子交聯(lián)劑，可與天然多糖衍生物、蛋白質(zhì)或合成高分子反應(yīng)，快速制備多種具有生物活性功能的水凝膠。通過OPA與氨基反應(yīng)生成穩(wěn)定的芐甲內(nèi)酰胺基團(tuán)，還可以方便地將許多自帶氨基的生物活性分子“一步”鍵合到水凝膠骨架中。例如，由c(RGDfK) “一步”修飾的水凝膠顯著促進(jìn)了成纖維細(xì)胞在凝膠表面的黏附和增殖。

  該研究以“A fast and versatile cross-linking strategy via o-phthalaldehyde condensation for mechanically strengthened and functional hydrogels”為題發(fā)表于National Science Review。中科院長春應(yīng)用化學(xué)研究所博士生張震為論文第一作者，賀超良研究員和陳學(xué)思研究員為論文通訊作者。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa128