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  肺動(dòng)脈高壓（PAH）是一種表現(xiàn)為肺部血管重構(gòu)和肺動(dòng)脈壓力持續(xù)升高的慢性進(jìn)行性疾病，如不及時(shí)治療會(huì)導(dǎo)致右心衰竭甚至死亡。盡管近年來(lái)PAH的治療已取得了一定進(jìn)展，但仍存在預(yù)后較差等問(wèn)題。大量研究發(fā)現(xiàn)硫化氫（H₂S）不僅參與調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的生理功能，并且具有一定的抗肺動(dòng)脈高壓作用。如何實(shí)現(xiàn)H₂S在體內(nèi)持續(xù)緩慢釋放，是利用H₂S釋放藥物治療PAH的關(guān)鍵。

  上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師張繪莉團(tuán)隊(duì)和華僑大學(xué)生物材料與組織工程研究所陳愛(ài)政教授團(tuán)隊(duì)利用微流控技術(shù)成功構(gòu)建負(fù)載H₂S釋放型阿司匹林（ACS14）的聚乳酸-羥基乙酸（PLGA）多孔微球，通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型探索了通過(guò)肺部給藥方式遞送H₂S治療PAH的效果及其可能的分子機(jī)制（圖1）。首先，利用微流控技術(shù)制備肺部給藥多孔微球，設(shè)計(jì)了全因子實(shí)驗(yàn)對(duì)其工藝參數(shù)進(jìn)行考察，并對(duì)優(yōu)化得到的ACS14多孔微球（ACS14 MSs）進(jìn)行空氣動(dòng)力學(xué)等理化性質(zhì)和表征的檢測(cè)。然后，對(duì)ACS14 MSs的體外藥物釋放和體內(nèi)外H₂S釋放進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)多孔微球負(fù)載后藥物及H₂S均能實(shí)現(xiàn)持續(xù)緩慢釋放。在進(jìn)一步驗(yàn)證了ACS14 MSs的肺內(nèi)沉積效果和生物安全性之后，在野百合堿誘導(dǎo)的PAH大鼠模型中觀察了肺部給藥遞送ACS14 MSs治療PAH的療效，結(jié)果表明吸入ACS14 MSs后PAH大鼠的肺動(dòng)脈壓力和右心室肥厚程度顯著下降，肺小動(dòng)脈重構(gòu)情況明顯減輕。最后，通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)對(duì)其潛在的分子機(jī)制進(jìn)行了研究。

圖1. 研究示意圖。ACS14 MSs通過(guò)肺部給藥的方式沉積在肺部，緩慢持續(xù)釋放H₂S抑制肺動(dòng)脈內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EndMT）過(guò)程從而延緩PAH的進(jìn)展。

  首先，對(duì)制備工藝條件進(jìn)行全因子實(shí)驗(yàn)分析，從而優(yōu)化制備過(guò)程，并對(duì)制備出的多孔微球進(jìn)行理化性質(zhì)表征分析。結(jié)果表明，微流控技術(shù)構(gòu)建出的多孔微球形貌規(guī)則，表面孔洞均一，粒徑分布集中在16 μm至32 μm，紅外光譜（FTIR）表征載藥微球出現(xiàn)ACS14特征吸收峰，差式掃描量熱（DSC）表征顯示ACS14熱熔峰消失，X射線衍（XRD）射結(jié)果表明ACS14失去原有晶型以無(wú)定型存在于載藥微球，這些結(jié)果表明ACS14成功負(fù)載于多孔微球（圖2）。

圖2. PLGA多孔微球的制備與表征。（A, B, C）多孔微球制備條件顯著性分析、（D）掃描電鏡照片、（E）粒徑分布、（F, G, H）FTIR，DSC和XRD表征載藥前后多孔微球理化性質(zhì)改變。

  其次，對(duì)ACS14 MSs肺內(nèi)沉積情況和體內(nèi)H₂S釋放效果進(jìn)行研究。結(jié)果表明，微球能實(shí)現(xiàn)48小時(shí)的肺部駐留以及被動(dòng)肺部靶向，在體內(nèi)能夠緩慢持續(xù)釋放H₂S從而避免H₂S快速釋放帶來(lái)的毒副作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明持續(xù)給藥14天后，ACS14 MSs組大鼠平均肺動(dòng)脈壓、肺動(dòng)脈收縮壓、右心室肥厚指數(shù)、肺動(dòng)脈血管壁厚度顯著下降，三尖瓣收縮期位移顯著增加（圖3）。

圖3. 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果。經(jīng)肺部給藥后（A）48 小時(shí)H₂S在血清和肺組織中濃度變化、（B）24和48小時(shí)載藥微球肺部沉積效果、（C, D）給藥14天后PAH相關(guān)指標(biāo)變化、超聲心動(dòng)圖和肺小動(dòng)脈HE染色照片。

  最后，對(duì)ACS14 MSs治療PAH的分子機(jī)制進(jìn)行了研究。結(jié)果表明，在人肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞（HPAECs）中，ACS14 MSs通過(guò)抑制的NF-κB-Snail信號(hào)通路，部分逆轉(zhuǎn)了TGF-β1誘導(dǎo)EndMT，從而延緩了PAH的發(fā)生發(fā)展（圖4）。

圖4. ACS14 MSs通過(guò)抑制NF-κB-Snail信號(hào)通路影響HPAECs的EndMT。（A）ACS14 MSs預(yù)處理和TGF-β1刺激后EndMT相關(guān)蛋白和NF-κB-Snail信號(hào)通路蛋白的免疫印跡結(jié)果、（B）定量分析蛋白的相對(duì)表達(dá)水平。ACS14MSs預(yù)處理后細(xì)胞內(nèi)皮鈣黏蛋白（VE-cadherin）含量上升，平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）含量下降，表明EndMT進(jìn)程得到部分逆轉(zhuǎn)。

  綜上所述，微流控技術(shù)構(gòu)建出的肺部給藥ACS14 MSs通過(guò)抑制NF-κB-Snail信號(hào)通路，部分逆轉(zhuǎn)EndMT過(guò)程和延緩了PAH的發(fā)生發(fā)展。隨著PAH治療藥物的不斷研發(fā)，通過(guò)肺部給藥的方式遞送載藥多孔微球成為治療PAH的一種新型方案。

  以上相關(guān)成果以“Microfluidic Fabrication of Inhalable Large Porous Microspheres Loaded with H₂S-releasing Aspirin Derivative for Pulmonary Arterial Hypertension Therapy”為題，近期在線發(fā)表于《Journal of Controlled Release》。上海交通大學(xué)2020屆碩士畢業(yè)生張卉和華僑大學(xué)2019屆碩士畢業(yè)生郝瀏智為論文共同第一作者，通訊作者為上海交通大學(xué)張繪莉教授和華僑大學(xué)陳愛(ài)政教授。該研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金（81570037、81971734）、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)醫(yī)學(xué)引導(dǎo)類(西醫(yī))科技支撐項(xiàng)目（19411963300）及福建省生物材料科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目的資助。

  論文鏈接: https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2020.11.060

作者簡(jiǎn)介：

張繪莉：博士、主任醫(yī)師、碩士研究生導(dǎo)師、科室行政副主任

  現(xiàn)任上海醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)肺循環(huán)學(xué)組委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)中西醫(yī)結(jié)合分會(huì)心臟康復(fù)專業(yè)委員、中國(guó)藥理學(xué)會(huì)抗炎免疫藥理專委會(huì)青年委員、上海康復(fù)學(xué)會(huì)重癥康復(fù)專委會(huì)委員。先后至美國(guó)Montefiore醫(yī)學(xué)中心和北京阜外心血管病醫(yī)院進(jìn)修。以項(xiàng)目負(fù)責(zé)人的身份獲得多項(xiàng)省部級(jí)以上課題，其中包括國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、上海市科委浦江人才計(jì)劃項(xiàng)目和上海市自然科學(xué)基金等項(xiàng)目，發(fā)表各類中英文文章30余篇。主要擅長(zhǎng)冠心病、高血壓、心衰、心律失常和肺動(dòng)脈高壓等疾病的臨床診療。

陳愛(ài)政：博士、教授、博士生導(dǎo)師。

  入選國(guó)家百千萬(wàn)人才工程、被授予“有突出貢獻(xiàn)中青年專家”榮譽(yù)稱號(hào)；獲福建省優(yōu)秀教師、廈門市優(yōu)秀教師、華僑大學(xué)學(xué)術(shù)英才等榮譽(yù)。目前擔(dān)任中國(guó)生物材料學(xué)會(huì)理事、中國(guó)生物材料學(xué)會(huì)復(fù)合材料分會(huì)秘書(shū)長(zhǎng)、中國(guó)生物材料學(xué)會(huì)青年委員會(huì)委員、華僑大學(xué)生物材料與組織工程研究所所長(zhǎng)、化工學(xué)院副院長(zhǎng)、福建省生物材料科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)帶頭人、福建省生物材料化工博士生導(dǎo)師團(tuán)隊(duì)帶頭人。主持國(guó)家自然科學(xué)基金海峽聯(lián)合重點(diǎn)項(xiàng)目、面上項(xiàng)目、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃政府間/港澳臺(tái)合作重點(diǎn)專項(xiàng)等國(guó)家級(jí)課題8項(xiàng)。主要從事超臨界流體技術(shù)及生物材料與組織工程領(lǐng)域的研究，已在AM、AFM、Adv Sci、Small、JCR、CEJ、AHM、Biofabrication等期刊發(fā)表SCI收錄論文100余篇，獲授權(quán)國(guó)家發(fā)明專利10余項(xiàng)。

  課題組網(wǎng)頁(yè)：https://www.x-mol.com/groups/hqubiomat