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  盡管納米載藥系統(tǒng)有助于提高藥物的溶解性和穩(wěn)定性、改善藥物的循環(huán)時(shí)間和靶向性、降低藥物的毒副作用，納米藥物通過(guò)靜脈給藥時(shí)不可避免的面臨多重生物屏障，如血液屏障、組織屏障和細(xì)胞屏障等，導(dǎo)致其在臨床試驗(yàn)中收益甚微。內(nèi)源性細(xì)胞具備天然的遞送優(yōu)勢(shì)，如長(zhǎng)循環(huán)能力、自然的隱身性能以及定向遞送能力等，有望攜同納米載藥系統(tǒng)共同克服各種生物屏障，提高藥物的生物利用度。中科大王育才教授課題組曾提出利用中性粒細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的特異性識(shí)別，使用細(xì)菌外膜囊泡實(shí)現(xiàn)對(duì)循環(huán)中性粒細(xì)胞的高效劫持。并利用微光熱處理腫瘤組織觸發(fā)局部炎癥微環(huán)境誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，實(shí)現(xiàn)了細(xì)菌外膜囊泡包裹的納米藥物的高效遞送，從而徹底的清除殘留的腫瘤細(xì)胞，抑制了腫瘤復(fù)發(fā)^[1]。

  然而，納米藥物經(jīng)靜脈注射后，會(huì)在其表面被動(dòng)的吸附上一層血漿蛋白質(zhì)，形成蛋白質(zhì)冠。蛋白質(zhì)冠的形成會(huì)屏蔽納米藥物表面配體的靶向作用，甚至導(dǎo)致表面修飾被降解，進(jìn)而限制了納米藥物與內(nèi)源性細(xì)胞的特異性結(jié)合。在前期的研究基礎(chǔ)上，該課題組提出通過(guò)調(diào)控載體特性實(shí)現(xiàn)對(duì)其表面蛋白質(zhì)冠的主動(dòng)精準(zhǔn)調(diào)控，并利用蛋白質(zhì)冠實(shí)現(xiàn)內(nèi)源性中性粒細(xì)胞的劫持，進(jìn)而利用中性粒細(xì)胞的天然遞送優(yōu)勢(shì)實(shí)現(xiàn)納米藥物的高效遞送（圖1）^[2]。

圖1.反轉(zhuǎn)脂質(zhì)體主動(dòng)誘導(dǎo)補(bǔ)體蛋白吸附用于靶向活化的中性粒細(xì)胞實(shí)現(xiàn)藥物高效遞送。

  為了評(píng)估納米載體表面特性對(duì)中性粒細(xì)胞靶向的影響，作者篩選了不同表面特性的脂質(zhì)體，所含脂質(zhì)的疏水尾部一致，而親水頭部的化學(xué)結(jié)構(gòu)和電性不同。通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)和活體顯微成像實(shí)時(shí)觀察證明頭部反轉(zhuǎn)的脂質(zhì)體（n-DOCPs）能夠特異高效地靶向血液中活化的中性粒細(xì)胞（圖2）。

圖2.反轉(zhuǎn)脂質(zhì)體靶向活化中性粒細(xì)胞。

  作者接著探究反轉(zhuǎn)脂質(zhì)體高效靶向活化中性粒細(xì)胞的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞的活化狀態(tài)和納米載體表面蛋白質(zhì)冠的組成直接影響了納米載體與中性粒細(xì)胞的親和力（圖3）。證明了反轉(zhuǎn)脂質(zhì)體在血液環(huán)境中能夠自發(fā)的激活補(bǔ)體調(diào)理作用，誘導(dǎo)形成富含補(bǔ)體片段iC3b的蛋白冠。該補(bǔ)體片段能夠特異的與中性粒細(xì)胞表面補(bǔ)體受體CR3相互識(shí)別和結(jié)合，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的吞噬作用。此外，活化的中性粒細(xì)胞會(huì)高表達(dá)CR3，從而提高了反轉(zhuǎn)脂質(zhì)體的靶向特異性。據(jù)此證明通過(guò)調(diào)控納米載體表面特性能夠改變蛋白質(zhì)冠的組成從而實(shí)現(xiàn)對(duì)特定細(xì)胞的親和力。

圖3.蛋白質(zhì)冠介導(dǎo)反轉(zhuǎn)脂質(zhì)體靶向活化中性粒細(xì)胞。

  其次，作者考察了中性粒細(xì)胞攜載納米藥物能否克服生理屏障實(shí)現(xiàn)納米藥物的病灶富集，以及胞內(nèi)納米藥物如果在病灶部位發(fā)揮功效（圖4）。由于肺組織存在肺泡毛細(xì)血管屏障，納米藥物只有突破該屏障才能在病灶部位富集，通過(guò)活體顯微成像的實(shí)時(shí)追蹤觀察、流式細(xì)胞術(shù)分析、以及小動(dòng)物成像儀檢測(cè)證明中性粒胞能夠利用其炎癥趨化作用將納米藥物遞送到炎性肺實(shí)質(zhì)中。在病灶部位，中性粒細(xì)胞應(yīng)答炎癥刺激形成細(xì)胞外捕獲網(wǎng)實(shí)現(xiàn)納米藥物的釋放。此外，胞內(nèi)菌是克服細(xì)菌耐藥的難題，該體系證明攜載納米藥物的中性粒細(xì)胞不僅能夠釋放藥物，還能作為細(xì)胞反應(yīng)器，將細(xì)菌吞入胞內(nèi)，利用胞內(nèi)高濃度的藥物進(jìn)行細(xì)菌的殺傷作用。

圖4.中性粒細(xì)胞攜載納米藥物克服肺泡毛細(xì)血管障礙并發(fā)揮功效。

  作者利用反轉(zhuǎn)脂質(zhì)體包載糖皮質(zhì)激素地塞米松進(jìn)行靜脈注射給藥，有效的緩解了急性肺損傷小鼠的肺炎狀況。在臨床分離的肺炎鏈球菌誘導(dǎo)的小鼠肺炎模型中，通過(guò)注射包載氨芐青霉素的反轉(zhuǎn)脂質(zhì)體，有效的控制了細(xì)菌的增殖，抑制了肺炎的爆發(fā)，并延長(zhǎng)了細(xì)菌性肺炎小鼠的生存期（圖5）。利用納米藥物在給藥過(guò)程中自發(fā)形成的蛋白冠實(shí)現(xiàn)對(duì)循環(huán)細(xì)胞的靶向作用，以增強(qiáng)納米藥物的遞送，這一策略可能為新型藥物遞送系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)帶來(lái)新的機(jī)遇。

圖5.中性粒細(xì)胞攜載納米藥物減緩急性肺損傷和細(xì)菌性肺炎。

  該研究工作近期發(fā)表于Advanced Materials。中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)李舒雅博士和李敏博士為文章共同第一作者，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)王育才教授和華南理工大學(xué)王均教授為文章通訊作者。

  參考文獻(xiàn)

  [1] Li, M., Li, S.Y., Zhou, H., Tang, X.F., Wu, Y., Jiang, W., Tian, Z.G., Zhou, X.C., Yang, X.Z., Wang, Y.C., Chemotaxis-driven delivery of nano-pathogenoids for complete eradication of tumors post-phototherapy. Nature Communications, 2020, 11(1), 1126.

  [2] Li, S.Y., Li M., Huo, S.H., Wang, Q., Chen, J., Ding, S.G., Zeng, Z.T., Zhou, W.C., Wang, Y.C., Wang, J., Voluntary-Opsonization-enabled Precision Nanomedicines for Inflammation Treatment. Advanced Materials, 2020, Dec 9, e2006160. doi: 10.1002/adma.202006160. Epub ahead of print. PMID: 33296121.

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