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  多重耐藥（MDR）細(xì)菌即所謂“超級細(xì)菌”（Superbug）的出現(xiàn)，使人類面臨對MDR細(xì)菌感染無藥可治的窘境。同時，由于細(xì)菌可以侵入動物細(xì)胞并且在其中存活，被感染細(xì)胞的細(xì)菌成了“特洛伊木馬”，不僅保護(hù)細(xì)菌逃逸免疫清除和抗菌藥物殺傷，有助于細(xì)菌從最初感染部位向其他健康組織擴(kuò)散。傳統(tǒng)抗菌藥物很難對此類胞內(nèi)菌實現(xiàn)有效殺傷，導(dǎo)致臨床上病原菌呈現(xiàn)持續(xù)感染、反復(fù)發(fā)作等特征。為了更好地治療胞內(nèi)MDR細(xì)菌感染，迫切需要開發(fā)新型抗菌藥物和治療策略。前期研究發(fā)現(xiàn)聚集誘導(dǎo)發(fā)光材料（AIEgens）在具有很好的抗菌活性，但其作用機(jī)制尚不清楚，且缺乏治療胞內(nèi)感染研究。

  近日，香港科技大學(xué)、深圳大學(xué)唐本忠院士團(tuán)隊與中國農(nóng)業(yè)大學(xué)沈建忠院士團(tuán)隊朱奎教授合作以“Efficient Killing of Multidrug-Resistant Internalized  Bacteria by AIEgens in Vivo”為題在Advanced Science發(fā)表最新研究進(jìn)展，揭示AIEgens單獨抗菌作用及其增強宿主細(xì)胞抗菌的分子機(jī)制。在前期工作的基礎(chǔ)上（Small Methods, 2020，2000046），選取作用于革蘭陽性菌效果較好的TBPs（TBP-1和TBP-2）作為研究對象，發(fā)現(xiàn)TBPs靶向識別金黃色葡萄球菌細(xì)菌內(nèi)膜的磷脂酰甘油(PG)和心磷脂(CL)（圖1）。此外，在30天耐藥性連續(xù)誘導(dǎo)試驗中發(fā)現(xiàn)TBPs沒有產(chǎn)生耐藥性，遠(yuǎn)優(yōu)于陽性對照藥物Oxacillin。這些結(jié)果表明TBPs作用靶點明確且不易產(chǎn)生耐藥性是較理想的抗菌先導(dǎo)化合物。

圖1. TBPs靶向識別細(xì)菌內(nèi)膜的磷脂分子

  為進(jìn)一步探究TBPs對胞內(nèi)細(xì)菌的殺傷能力，作者首先進(jìn)行胞內(nèi)殺菌實驗，發(fā)現(xiàn)TBPs呈現(xiàn)濃度依賴性地殺死胞內(nèi)菌。隨后以TBP-1為例進(jìn)行胞內(nèi)抗菌機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)TBPs能夠促進(jìn)線粒體ROS的釋放，升高細(xì)胞內(nèi)ROS水平，促進(jìn)細(xì)胞自噬，清除胞內(nèi)細(xì)菌（圖2）。此外，TBP-1能夠在溶酶體內(nèi)累積，提高溶酶體內(nèi)細(xì)菌的清除效率。小鼠腹膜炎感染模型表明TBPs能夠顯著地降低小鼠死亡率和臟器內(nèi)的細(xì)菌載量。整體來說，TBPs對小鼠的腹膜炎模型具有很好的治療效果，為治療細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌的新型抗菌藥物研發(fā)提供新思路。

圖2. TBP-1增強自噬促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)金黃色葡萄球菌的清除

  綜上所述，作者發(fā)現(xiàn)TBPs不僅對能夠靶向胞外細(xì)菌膜上的PG和CL，促進(jìn)細(xì)菌ROS產(chǎn)生破壞細(xì)菌的膜結(jié)構(gòu)來達(dá)到殺菌目的，還可以通過促進(jìn)細(xì)胞自噬促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌的清除（圖3）。該研究揭示AIEgens抗菌作用的分子機(jī)制，豐富了宿主導(dǎo)向抗菌藥物開發(fā)的藥源分子，為新型AIEgens的分子設(shè)計提供新思路。

圖3. TBPs抗菌示意圖

  論文的第一作者為深圳大學(xué)李瑩副研究員與中國農(nóng)業(yè)大學(xué)博士生劉飛（共同第一作者），通訊作者為唐本忠院士與中國農(nóng)業(yè)大學(xué)朱奎教授。本研究獲得了國家重點研發(fā)計劃（2017YFC1600305）、國家自然科學(xué)基金（31772796, 22005195）等項目資助。

  論文鏈接：http://doi.org/10.1002/advs.202001750