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  被溶酶體捕獲的納米藥物在其酸性環(huán)境和酶的作用下易于被降解，導(dǎo)致藥效降低甚至失去藥效，因此及時(shí)從溶酶體逃逸對(duì)于納米藥物的療效至關(guān)重要。目前促進(jìn)納米藥物溶酶體逃逸的方法主要包括 1）利用表面正電荷與帶負(fù)電的溶酶體膜相互作用降低溶酶體膜的穩(wěn)定性或利用“質(zhì)子海綿”效應(yīng)破壞溶酶體膜；2）利用正電性的脂質(zhì)體或融合肽與溶酶體膜的融合作用實(shí)現(xiàn)溶酶體逃逸；3）利用光敏劑產(chǎn)生的活性氧（ROS）的破壞作用實(shí)現(xiàn)逃逸。但這些方法都存在各自的缺點(diǎn)，比如正電性材料靜脈注射后易于被免疫系統(tǒng)識(shí)別和清除；融合肽在與納米藥物偶聯(lián)后其膜融合功能會(huì)大大降低；光敏劑產(chǎn)生ROS需要光激發(fā)，受限于激發(fā)光的組織穿透性，這種方法僅適用于淺表腫瘤。鑒于此，發(fā)展促進(jìn)溶酶體逃逸的新型有效方法對(duì)納米藥物的應(yīng)用具有重要意義。

  近年來(lái)，南京大學(xué)蔣錫群教授/武偉教授團(tuán)隊(duì)深入研究了苯硼酸基團(tuán)的生物學(xué)效應(yīng)，率先利用苯硼酸與腫瘤細(xì)胞普遍高表達(dá)的唾液酸殘基之間的特異性相互作用，將富含苯硼酸的納米藥物載體用于腫瘤的主動(dòng)靶向遞藥，顯著增強(qiáng)了化療藥物的療效并降低了副作用（Macromol. Rapid Commun. 2011, 32(6): 534-539；J. Controlled Release 2013, 168(1): 1-9；Biomaterials, 2013, 34(19): 4667-4679；Biomaterials 2014, 35(2): 866-878；Nanomedicine 2015, 10(7): 1149-1163；J. Controlled Release 2016, 237(1): 115-124；Polym. Chem. 2017, 8 (13), 2105?2114；Sci. China: Chem. 2020, 63 (5), 648?664）。

  近期，該研究團(tuán)隊(duì)又設(shè)計(jì)合成了一種苯硼酸（PBA）修飾的蠕蟲(chóng)狀聚合物分子刷BCPB-B，并與不帶苯硼酸的聚合物分子刷BCPB進(jìn)行對(duì)比，首次獨(dú)立發(fā)現(xiàn)苯硼酸修飾能顯著促進(jìn)聚合物分子刷的溶酶體逃逸，并促進(jìn)其在腫瘤細(xì)胞間的跨細(xì)胞傳遞（圖1-4）。根據(jù)GeneOntology (GO) pathway Cellular Component分析結(jié)果，研究人員推測(cè)苯硼酸對(duì)溶酶體逃逸的增強(qiáng)效應(yīng)可能和苯硼酸基團(tuán)與溶酶體膜蛋白和熱休克蛋白之間的特異性相互作用有關(guān)（圖4）�；诖税l(fā)現(xiàn)，他們利用苯硼酸修飾的聚合物分子刷為載體通過(guò)pH敏感的酰腙鍵負(fù)載了化療藥物阿霉素(DOX)（圖2），得益于苯硼酸對(duì)溶酶體逃逸、腫瘤主動(dòng)靶向和組織滲透性能的顯著增強(qiáng)作用，通過(guò)多次靜脈注射該前藥分子可有效治愈小鼠腫瘤（圖5）。

圖 1. BCPB-B-DOX主動(dòng)靶向和溶酶體逃逸示意圖。

圖 2. BCPB-B和BCPB的合成。

圖 3. BCPB-B（a）和BCPB（b）的原子力顯微鏡照片，(c)載藥聚合物分子刷 BCPB-B-DOX和BCPB-DOX的水溶液照片（濃度為300 μg/mL DOX equivalent）。

圖 4.（a）BCPB-B和BCPB與CT26細(xì)胞共培養(yǎng)2-12 h的CLSM圖像。（b）2-12 h 內(nèi)Pearson''''s共定位系數(shù)的變化情況。（c）GeneOntology (GO) pathway Cellular Component (CC) 分析結(jié)果。

圖 5. （a）單次給藥方案。（b）單次給藥15天內(nèi)腫瘤體積變化。（c）單次給藥60天內(nèi)小鼠的生存率。（d）多次給藥方案。（e）多次給藥13天內(nèi)腫瘤體積變化。（f）多次給藥13天內(nèi)小鼠體重變化。

  除在生物性能方面的發(fā)現(xiàn)和突破外，研究團(tuán)隊(duì)在聚合物分子刷的合成方面也取得了創(chuàng)新性進(jìn)展，為提高聚合物分子刷的功能化程度，他們創(chuàng)新性地設(shè)計(jì)合成了一種三嵌段的聚合物側(cè)鏈（圖2），內(nèi)嵌段（靠近主鏈的嵌段）為每個(gè)單元均帶有一個(gè)環(huán)氧乙基的聚甲基丙烯酸縮水甘油酯（PGMA），其豐富的側(cè)基可用于聚合物分子刷的化學(xué)功能化，而且外圍嵌段可屏蔽功能分子與酶的接觸，提高功能分子的穩(wěn)定性；第二嵌段為兩性離子結(jié)構(gòu)的聚羧酸甜菜堿，可賦予分子刷高度水溶性和抗蛋白吸附能力；第三嵌段提供了苯硼酸基團(tuán)，顯著增強(qiáng)了分子刷的溶酶體逃逸、腫瘤靶向和組織滲透性能。他們通過(guò)pH敏感的酰腙鍵將DOX共價(jià)偶聯(lián)于內(nèi)嵌段，載藥量可達(dá)21%，同時(shí)保持良好的水溶性（圖3c）。聚合物分子刷最常用的親水性側(cè)鏈為PEG，而要對(duì)聚合物分子刷進(jìn)行化學(xué)修飾通常要用到異端基PEG，其價(jià)格昂貴，而且僅末端基團(tuán)可用，功能化程度較低。與PEG相比，該團(tuán)隊(duì)所設(shè)計(jì)的三嵌段親水性側(cè)鏈利用ATRP合成，結(jié)構(gòu)和分子量可控，易于通過(guò)端基實(shí)現(xiàn)對(duì)納米材料的表面修飾，大量的側(cè)基可賦予納米材料更高的功能化程度，聚甜菜堿鏈段可賦予其更高的水溶性、腫瘤被動(dòng)靶向和組織滲透性能，因此在納米材料的親水化改性方面該親水性聚合物比PEG具有顯著優(yōu)勢(shì)和更好的應(yīng)用潛力。

  該工作以“Phenylboronic Acid Modification Augments the Lysosome Escape and Antitumor Efficacy of a Cylindrical Polymer Brush-Based Prodrug”為題于2021年12月3日在線發(fā)表于Journal of the American Chemical Society（DOI：10.1021/jacs.1c09741）。南京大學(xué)博士生王若男為該工作的第一作者，武偉教授為通訊作者，蔣錫群教授提供了指導(dǎo)和幫助。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目和國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目的支持。

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c09741