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  傷口難愈合是糖尿病患者常見并發(fā)癥，常導致殘疾。由于耐藥菌株的出現(xiàn)、生物膜的形成以及傷口處局部缺氧，使得促進糖尿病患者感染傷口的愈合成為一個巨大的挑戰(zhàn)。群體感應（quorum sensing, QS）是指微生物群體在其生長過程中，由于群體密度的增加，導致其生理和生化特性的變化，顯示出少量菌體或單個菌體所不具備的特征如生物膜形成，耐藥性出現(xiàn)等。利用QS機制微生物能夠在復雜的環(huán)境中更好地存活下來。因此，抑制細菌的QS系統(tǒng)可能會成為一種高效的非抗生素方法來治療耐藥菌感染的傷口。

  小檗堿（Berberine, BBR）已被用于治療耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus epidermidis, MRSA）。最近的研究表明，BBR還可以通過抑制QS系統(tǒng)抑制生物膜的形成和降低毒力因子的表達。但由于其在組織中滯留時間短，體內抗菌能力弱，限制了其臨床應用。針對以上問題，近期，浙江大學轉化醫(yī)學研究院周民研究員課題組、浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院徐峰教授課題組和新加坡國立大學陳小元教授課題組聯(lián)合在國際知名期刊《Nano Today》上發(fā)表文章“Microalgae-Based Bioactive Hydrogel Loaded with Quorum Sensing Inhibitor Promotes Infected Wound Healing”（IF: 20.722）。

圖1：微藻凝膠可通過調節(jié)傷口乏氧環(huán)境和抑制菌群群體感應促進感染性耐藥菌感染性傷口愈合

  該研究中，BBR和天然活性微藻：螺旋藻（Spirulina platensis，SP）被共同裝載到水凝膠基質中以形成多功能生物活性水凝膠系統(tǒng)(BBR@SP凝膠）。水凝膠中螺旋藻通過光合作用產(chǎn)生大量氧氣，可以調節(jié)MRSA生物膜中缺氧環(huán)境，提高生物膜中細菌對BBR的敏感性。該水凝膠在650 nm激光照射下可通過光動力效應快速產(chǎn)生大量活性氧（reactive oxygen species, ROS）并持續(xù)釋放BBR，從而提高BBR生物利用度并發(fā)揮BBR和ROS協(xié)同殺菌作用。其中，BBR可以破壞細菌膜，使ROS更容易穿透并通過破壞脂質和DNA進一步殺死細菌。BBR@SP凝膠可以下調QS相關的基因和群體感應調控的毒力因子相關基因，從而影響MRSA生物膜的形成并降低其毒力因子表達。在糖尿病小鼠MRSA感染性傷口模型中，BBR@SP水凝膠不但可以發(fā)揮高效殺菌作用，下調炎癥因子的表達，而且在650nm激光照射下釋放的氧氣可以減輕傷口局部缺氧環(huán)境，促進血管生成、細胞再生和遷移，最終加速傷口的愈合。本課題設計的BBR@SP水凝膠生物安全性高、成本低、合成簡易快速，具有較大的臨床轉化潛力，是一種用來治療糖尿病患者MRSA感染性傷口的有效技術手段。

  浙江大學碩士生胡惠群，博士生何健為該論文的共同第一作者。浙江大學周民研究員、新加坡國立大學陳小元教授、浙二醫(yī)院徐峰教授為論文的共同通訊作者。上述研究得到了國家自然科學基金、浙江省重點研發(fā)計劃項目基金、現(xiàn)代光學儀器國家重點實驗室等基金項目的大力支持。

  周民團隊近年來率先在微藻活性生物材料生物醫(yī)學應用方向開展系列工作。前期，周民團隊開展了新型口服螺旋藻藥物遞送策略用于腸道疾病治療研究（Sci. Adv. 2021, 7, abi9265）,工程化修飾活性微藻腫瘤乏氧調節(jié)及聯(lián)合治療研究（Sci. Adv. 2020, 6, aba5996; ACS. Appl. Mater. Interfaces 2020, 12, 44541; Theranostics 2021, 11, 3580; View 2021, 2, 20200189）; 磁性螺旋藻微納機器人（Adv. Funct. Mater. 2020, 30, 1910395）; 螺旋藻抗腫瘤藥物肺轉移腫瘤靶向遞送（Small 2020, 16, 2000819）；螺旋藻抗感染凝膠（Adv. Therapeutics. 2020, 4, 2000107）等系列研究，并取得了一系列開創(chuàng)性的進展。該團隊正在開展微藻藥物的大動物模型藥理和毒理學系統(tǒng)研究，推動其臨床轉化。

  周民團隊近年來同樣在細菌感染性疾病診斷和治療領域持續(xù)開展工作，發(fā)表了一系列相關研究論文并推動其臨床轉化（ACS Nano 15, 10, 16625; ACS Nano 2020, 14, 3299; Biomaterials 2020, 234, 119763; Bioact. Mater. 2021, 6, 3812; ACS Applied Bio Materials, 2021, 4, 3729; Theranostics 2020, 10, 8541; ACS Appl. Mater. Interfaces 2019, 11, 3809; ACS Appl. Mater. Interfaces 2018 , 10, 193）。其中自主研發(fā)的眼用凝膠項目已獲得臨床倫理批準，正在開展臨床試驗。

圖2：角膜炎感染患者開展納米凝膠治療

  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2021.101368