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  口服藥物遞送具有給藥方便、患者依從性好和安全性高等優(yōu)勢(shì)，是一種具有良好應(yīng)用前景的抗癌藥物遞送方式。然而，在藥物順利到達(dá)腫瘤并發(fā)揮療效之前，納米藥物需經(jīng)一系列胃腸道生理屏障。腸上皮杯狀細(xì)胞分泌的黏液是納米藥物口服吸收的重要屏障。一般認(rèn)為只有表面高度親水的納米藥物才能順利地滲透黏液，如親水性材料聚乙二醇（PEG）常用于載體的修飾，以增加滲透。然而，表面親水性的藥物載體一般對(duì)細(xì)胞“隱形”，極大地降低了腸上皮細(xì)胞的吸收。因此，如何調(diào)控納米藥物的表面性質(zhì)使其具有高效黏液滲透性能的同時(shí)，還具有很強(qiáng)的上皮細(xì)胞攝取及入血能力，是提高納米藥物的口服生物利用度的關(guān)鍵，也是口服抗腫瘤納米藥物設(shè)計(jì)的難點(diǎn)。

  近日，浙江大學(xué)申有青教授、邵世群研究員和北京大學(xué)李子臣教授在Advanced Materials (IF: 30.849)雜志上發(fā)表文章Mucus penetrating and cell-binding polyzwitterionic micelles as potent oral nanomedicine for cancer drug delivery。研究人員開(kāi)發(fā)了一種基于三級(jí)胺氮氧結(jié)構(gòu)的口服紫杉醇（PTX）膠束遞送系統(tǒng)，有效實(shí)現(xiàn)了膠束的黏液滲透和腸細(xì)胞吸收，顯著提高了PTX的口服生物利用度和腫瘤分布，顯著增強(qiáng)了PTX對(duì)細(xì)胞和肝癌病人來(lái)源腫瘤模型的治療效果，為口服抗腫瘤納米藥物設(shè)計(jì)提供了新思路。

圖1. OPDEA-PCL膠束的黏液滲透和腸細(xì)胞吸收示意圖. a, 雙親性嵌段聚合物OPDEA-PCL的化學(xué)結(jié)構(gòu)及OPDEA-PCL/PTX膠束的自組裝; b, OPDEA-PCL膠束的黏液滲透和腸細(xì)胞的吸收過(guò)程.

本文要點(diǎn)：

  1）膠束親水端OPDEA為含三級(jí)胺氮氧結(jié)構(gòu)的兩性離子聚合物，呈強(qiáng)親水性，與蛋白結(jié)合力很弱。研究發(fā)現(xiàn)，相比常規(guī)的黏液滲透納米粒（PEG-PCL膠束），OPDEA-PCL膠束與粘蛋白的相互作用更弱，具有更強(qiáng)的腸黏液滲透性能。

  2）與黏液滲透納米粒對(duì)細(xì)胞“隱形”不同，OPDEA-PCL膠束能夠與Caco-2細(xì)胞膜產(chǎn)生相互作用，觸發(fā)非溶酶體依賴的大胞飲介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞。OPDEA-PCL膠束進(jìn)入細(xì)胞后主要分布在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體，并通過(guò)高爾基體/血漿膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/高爾基體、微管蛋白等途徑進(jìn)行高水平的轉(zhuǎn)胞吞作用。

  因此，OPDEA-PCL膠束顯著地提高了PTX的口服生物利用度和腫瘤分布。同時(shí)，OPDEA-PCL/PTX膠束以跨腫瘤細(xì)胞主動(dòng)滲透形式，獲得了很好的瘤內(nèi)滲透效果，顯著地抑制了肝癌HepG2模型、人源肝癌腫瘤異種移植模型（PDX）和三陰性乳腺癌模型的生長(zhǎng)，且具有良好的體內(nèi)安全性。

圖2. OPDEA-PCL膠束的黏液滲透和在體腸吸收研究. a, 膠束在黏液Transwell^®模型的滲透行為; b,c, 膠束與粘蛋白相互作用的量熱學(xué)曲線及相關(guān)參數(shù) (b, OPDEA-PCL膠束; c, PEG-PCL膠束); d, 膠束在大鼠空腸灌注3 h后的腸滯留行為及熒光定量; e, 空腸切片的熒光分布.

圖3. OPDEA-PCL膠束在Caco-2細(xì)胞單層模型的轉(zhuǎn)胞吞機(jī)制研究. a, 膠束的攝取行為 (左, 共聚焦圖片; 右, 流式細(xì)胞分析); b, OPDEA-PCL膠束的內(nèi)吞機(jī)制; c-e, OPDEA-PCL膠束的細(xì)胞器分布 (c, 膠束的細(xì)胞器分布; b, 劃線區(qū)域的熒光分析; e, 膠束與細(xì)胞器的共定位系數(shù)); f, OPDEA-PCL膠束的細(xì)胞外排 (i)及機(jī)制 (ii); g, 膠束的細(xì)胞轉(zhuǎn)胞吞研究; h, OPDEA-PCL膠束的細(xì)胞轉(zhuǎn)胞吞機(jī)制; i, Transwell^®小室基底端4T1細(xì)胞攝取經(jīng)Caco-2細(xì)胞轉(zhuǎn)胞吞OPDEA-PCL膠束的行為 (左, 共聚焦圖片; 右, 流式細(xì)胞分析).

圖4. OPDEA-PCL/PTX膠束的抗腫瘤研究. a-c, OPDEA-PCL/PTX膠束抗肝癌HepG2皮下瘤 (a), 肝癌PDX模型 (b)和乳腺癌4T1原位瘤模型 (c)的研究: (i) 腫瘤生長(zhǎng)曲線; (ii)腫瘤解剖照片; (iii)平均腫瘤質(zhì)量; d, 各組腫瘤的H&E和TUNEL分析.

  論文通訊作者為浙江大學(xué)申有青教授、邵世群研究員和北京大學(xué)李子臣教授。第一作者為北京大學(xué)博士后范武發(fā)。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研究計(jì)劃和浙江省重點(diǎn)研究計(jì)劃項(xiàng)目資助。

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202109189