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哈佛醫(yī)學(xué)院Y. Shrike Zhang教授課題組《Nat. Commun.》：創(chuàng)新性增材制造方法解決軟組織構(gòu)建難題
2022-06-13  來源：高分子科技

  基于數(shù)字光處理（DLP）的生物打印適用于構(gòu)建具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的組織，但是針對(duì)軟組織的生物打印中，一直存在著難以在保證生物墨水打印性和打印結(jié)構(gòu)復(fù)雜性的同時(shí)為其中的細(xì)胞提供適宜的微環(huán)境的挑戰(zhàn)。近日，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Y. Shrike Zhang教授課題組開發(fā)了一種分子剪切的方法，在廣泛使用的生物材料甲基丙烯酸酐化明膠（GelMA）中混入甲基丙烯；该髻|(zhì)酸（HAMA）以實(shí)現(xiàn)復(fù)雜結(jié)構(gòu)的打印，隨后再通過特異性地酶解其中的HAMA網(wǎng)絡(luò)，最終在不損失結(jié)構(gòu)復(fù)雜性和保真性的同時(shí)，獲得與組織相匹配的力學(xué)性能并利于細(xì)胞的存活及功能（圖1）。該方法能精確調(diào)控打印結(jié)構(gòu)的硬度、構(gòu)建與組織力學(xué)性能相對(duì)應(yīng)的復(fù)雜組織模擬物以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的功能化，進(jìn)而推動(dòng)3D生物打印在組織修復(fù)及體外模型構(gòu)建中的應(yīng)用。


圖1 利用GelMA/HAMA生物墨水實(shí)現(xiàn)復(fù)雜結(jié)構(gòu)的DLP 3D生物打印并通過特異性酶（Hase）的分子剪切獲得組織相應(yīng)的力學(xué)性能從而為細(xì)胞生長(zhǎng)及功能提供微環(huán)境


  基于DLP打印和GelMA/HAMA生物墨水，該研究成功地打印了一系列復(fù)雜的高保真的三維結(jié)構(gòu)，包括邊緣和頂端特征清晰的金字塔結(jié)構(gòu)、外周由曲面構(gòu)成同時(shí)具有內(nèi)部交錯(cuò)孔特征的gyroid結(jié)構(gòu)、以及含有復(fù)雜的內(nèi)部通道的結(jié)構(gòu)（圖2）。


圖2 基于DLP打印和GelMA/HAMA生物墨水實(shí)現(xiàn)復(fù)雜結(jié)構(gòu)的3D打印


  本研究進(jìn)一步建立了打印的結(jié)構(gòu)經(jīng)過酶解后的硬度模型，系統(tǒng)性地闡明了GelMA濃度、HAMA濃度、酶（Hase）濃度和處理時(shí)間等對(duì)結(jié)構(gòu)硬度的影響（圖3）。基于該模型和組織特相應(yīng)的硬度數(shù)值，選取特定的酶處理時(shí)間和濃度的參數(shù)，研究者最終實(shí)現(xiàn)了多種軟組織（腦、肝、肺、心臟）硬度的模擬。同時(shí)酶解后的組織類似物仍然保持打印后的高保真性。 


圖3 可調(diào)控地硬度模型建立以及GelMA/HAMA生物墨水和分子剪切方法打印和模擬軟組織的復(fù)雜結(jié)構(gòu)和硬度特征


  本研究應(yīng)用GelMA/HAMA生物墨水和創(chuàng)新的分子剪切方法，3D生物打印含有C2C12的結(jié)構(gòu)并誘導(dǎo)分化，形成了具有徑向細(xì)胞排列、肌肉特異性標(biāo)志物MHC和細(xì)胞融合的骨骼肌類似物（圖4）。此外，打印的含有HepG2/C3A的肝臟模擬物本證明具備肝臟的代謝功能同時(shí)高表達(dá)肝臟特異性標(biāo)志物（圖4）。


圖4 肌肉和肝臟模擬物的3D生物打印及其驗(yàn)證


  最后，研究者結(jié)合人胚胎干細(xì)胞分化獲得的神經(jīng)祖細(xì)胞進(jìn)行3D生物打印，在酶處理后接近真實(shí)的腦組織的硬度（約1kPa）的腦模擬物中，觀察到增強(qiáng)的神經(jīng)祖細(xì)胞的存活和增殖（圖5）。誘導(dǎo)分化培養(yǎng)一個(gè)月后，觀察到神經(jīng)組細(xì)胞成功分化為包括神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞。同時(shí)檢測(cè)到強(qiáng)烈的電活動(dòng)信號(hào)，證明其成功分化為具有功能的神經(jīng)元。RNA-seq的結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)與機(jī)械傳導(dǎo)相關(guān)的信號(hào)通路，印證了基質(zhì)的力學(xué)特性對(duì)干細(xì)胞分化及功能的重要性。


 圖5 神經(jīng)祖細(xì)胞3D生物打印并分化獲得功能性的腦模擬物


  該文章以“Molecularly cleavable bioinks facilitate high performance digital light processing-based bioprinting of functional volumetric soft tissues” 為題發(fā)表在Nature Communications上。哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后王冕（現(xiàn)為同濟(jì)大學(xué)特聘研究員），哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后李婉露（現(xiàn)為上海交通大學(xué)長(zhǎng)聘教軌助理教授），和哈佛大學(xué)干細(xì)胞研究所博士郝晉（現(xiàn)為斯坦福大學(xué)博士后）為論文的共同第一作者，通訊作者為哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Y. Shrike Zhang教授。


  文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-31002-2

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