80电影天堂网,少妇高潮一区二区三区99,jαpαnesehd熟女熟妇伦,无码人妻精品一区二区蜜桃网站

搜索：  
南開史林啟、天工大馬飛賀《Small Methods》：Holdase/Foldase模擬納米分子伴侶改善基于抗體的癌癥免疫療法
2022-10-19  來源：高分子科技

  基于單克隆抗體（mAbs）的癌癥免疫療法，包括免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）和免疫刺激療法，是一種強(qiáng)大的癌癥治療策略。盡管取得了各種成功，但嚴(yán)重的副作用，如脫靶效應(yīng)引起的一系列免疫相關(guān)不良事件（irAEs），酶降解引起的快速清除，以及免疫原性和與Fc-γ受體（FcγRs）的非特異性結(jié)合仍然是實(shí)現(xiàn)mAbs的全部潛力的巨大挑戰(zhàn)。因此，各種納米給藥系統(tǒng)已經(jīng)被研究來克服基于mAbs的癌癥免疫療法的局限性并提高其療效，根據(jù)貨物裝載方法，這些納米給藥系統(tǒng)可分為兩類，通過非共價(jià)相互作用裝載mAbs的物理封裝給藥系統(tǒng)和通過共價(jià)化學(xué)鍵裝載mAbs的化學(xué)結(jié)合給藥系統(tǒng)。前者通常將mAbs裝入納米給藥系統(tǒng)的內(nèi)部空間，從而保護(hù)mAbs免受酶降解、非特異性結(jié)合和免疫毒性引起的脫靶效應(yīng)。后者一般將mAbs負(fù)載在納米粒子表面，可以時(shí)空傳遞多種類型的mAbs，實(shí)現(xiàn)多途徑靶向。然而，在某種程度上，納米粒子表面的暴露型mAbs也面臨著與游離型mAbs相同的局限性。因此，迫切需要能夠協(xié)同和時(shí)空傳遞多種類型的mAbs的納米平臺(tái)，同時(shí)能夠克服游離型或暴露型mAbs的局限。受天然保持酶/折疊酶（holdase/foldase）分子伴侶的工作機(jī)制和功能的啟發(fā)，他們注意到holdase的功能（屏蔽折疊蛋白的激活和降解）對(duì)于降低mAbs的免疫毒性和延長(zhǎng)半衰期；foldase的功能（幫助非天然蛋白在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間正確折疊）對(duì)于mAbs在體內(nèi)的目標(biāo)部位發(fā)揮作用是可取的。


  基于以上分析，南開大學(xué)史林啟教授和天津工業(yè)大學(xué)馬飛賀研究員團(tuán)隊(duì)在《Small Methods》期刊上發(fā)表了題為“Holdase/Foldase Mimetic Nanochaperone Improves Antibody-Based Cancer Immunotherapy”的文章（DOI: 10.1002/smtd.202201051）。該工作針對(duì)克服治療性抗體的局限性，開發(fā)了一種合理設(shè)計(jì)的基于混合殼聚合物膠束（MSPM）的holdase/foldase模擬納米分子伴侶（H/F-nChap），用于協(xié)同和時(shí)空傳遞抗CD16抗體（αCD16）和抗PDL1抗體（αPDL1），以及雷西莫德（R848），以改善癌癥免疫治療（圖1）。αCD16和αPDL1被連接到由H/F-nChap的疏水微域組成的pH響應(yīng)性聚（β-氨基酸）（PAE）鏈的末端，以協(xié)同激活自然殺傷細(xì)胞（NK）細(xì)胞和阻斷PD-1/PD-L1的免疫抑制途徑。PAE鏈在生理?xiàng)l件下（pH = 7. 4）塌縮并在膠束核心上形成疏水微域，這使得納米分子伴侶呈現(xiàn)holdase活性（H-nChap），在正常組織和血液中隱藏和保護(hù)mAbs，從而避免酶降解、非特異性結(jié)合和脫靶效應(yīng)引起的免疫毒性。一旦納米分子伴侶到達(dá)腫瘤組織（pH = 6.5），PAE鏈就會(huì)變成親水并伸展出來，使其呈現(xiàn)foldase活性（F-nChap），暴露mAbs并釋放R848，從而促進(jìn)NK細(xì)胞的激活和阻斷PD-1/PD-L1通路。此外，F-nChap可以增強(qiáng)NK細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的相互作用，從而大大提高抗腫瘤的功效。因此，H/F-nChap不僅延長(zhǎng)了血液循環(huán)，降低了mAbs的免疫毒性，而且還增強(qiáng)了基于mAbs的聯(lián)合免疫療法的療效，為實(shí)現(xiàn)改善基于抗體的癌癥免疫療法提供了一個(gè)有希望的平臺(tái)。


圖1. H/F-nChap改善基于抗體的癌癥免疫療法的示意圖。


  研究人員首先以自組裝的方法制備了H/F-nChap（圖2a），在不同的pH條件下，PAE鏈的去質(zhì)子化/質(zhì)子化所引起的可逆的疏水/親水轉(zhuǎn)化使MSPM具有holdase/foldase般的活性。動(dòng)態(tài)光散射（DLS）和靜態(tài)光散射（SLS）的測(cè)定證實(shí)了MSPM對(duì)mAbs的隱藏/暴露效果（圖2b, c）。ELISA測(cè)定的不同條件下mAbs的Fc結(jié)構(gòu)域的濃度，與蛋白酶K（PK）孵育后的降解情況，以及pH 7.4條件下抗原抗體親和力的變化證明了H/F-nChap的holdase活性，將mAbs隱藏在疏水性微域中能夠保護(hù)mAbs，有效抑制mAbs的脫靶作用和被蛋白酶降解（圖2d-f）。接下來，H/F-nChap的foldase作用通過測(cè)量在pH 6.5時(shí)抗原抗體親和力，共聚焦顯微鏡和流式細(xì)胞儀分析進(jìn)行研究，結(jié)果證明H/F-nChap可以響應(yīng)pH值的變化而將mAbs暴露從而恢復(fù)mAbs的抗原結(jié)合活性（圖g-j）。


  體內(nèi)結(jié)果證明H/F-nChap改善了mAbs的藥代動(dòng)力學(xué)并降低了免疫毒性（圖3b）。使用B16F10腫瘤攜帶的小鼠模型進(jìn)一步評(píng)估體內(nèi)抗腫瘤免疫功效，顯示雙特異性H/F-nChap（R848@Bi-MSPM）具有最好的腫瘤抑制效果，證實(shí)了時(shí)空調(diào)節(jié)NK細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間相互作用的重要性，R848@Bi-MSPM可以有效地促進(jìn)NK細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)的接觸，同時(shí)保持親本R848、αCD16和αPDL1的免疫調(diào)節(jié)特性（圖3a ,c, d）。接下來，通過評(píng)估不同組別處理的小鼠腫瘤的免疫炎性微環(huán)境研究了雙特異性H/F-nChap增強(qiáng)抗腫瘤免疫活性的機(jī)制。結(jié)果證明用R848@BiMSPM治療的小鼠檢測(cè)到最高水平的腫瘤浸潤(rùn)性NK細(xì)胞（CD49+）以及增加了NK細(xì)胞表面激活受體CD107a和CD226的表達(dá)（圖3e-g）。高效的NK細(xì)胞激活和促炎細(xì)胞因子水平的提高可以進(jìn)一步激活下游的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，因此檢測(cè)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞中T細(xì)胞群增殖的結(jié)果發(fā)現(xiàn)R848@BiMSPM治療的小鼠的腫瘤組織中CD8+ T細(xì)胞和CD4+ T細(xì)胞的百分比明顯增加（圖3h, i）。這些結(jié)果表明，H/F-nChap平臺(tái)可以有效地結(jié)合NK細(xì)胞的激活和ICB，并促進(jìn)NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊，以及激活后續(xù)的適應(yīng)性免疫，從而提高基于抗體的癌癥免疫治療。


圖2. H/F-nChap在體外對(duì)mAbs的隱藏和暴露作用。


圖3. H/F-nChap的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤效率分析。


  論文的第一作者為南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院的博士研究生張泳欣。南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院史林啟教授和天津工業(yè)大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院馬飛賀研究員為該論文的共同通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的支持。


  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smtd.202201051

版權(quán)與免責(zé)聲明：中國(guó)聚合物網(wǎng)原創(chuàng)文章？锘蛎襟w如需轉(zhuǎn)載，請(qǐng)聯(lián)系郵箱：info@polymer.cn，并請(qǐng)注明出處。
（責(zé)任編輯：xu）
【大 中 小】【打印】【關(guān)閉】

誠(chéng)邀關(guān)注高分子科技

更多>>最新資訊
更多>>科教新聞