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  生物醫(yī)用水凝膠的濕粘附性能是其長(zhǎng)效服役于生理環(huán)境的關(guān)鍵。在生理環(huán)境中，水分子在組織表面形成水化層，這阻礙了水凝膠中粘附分子和組織之間的界面接觸。此外，水分子會(huì)破壞水凝膠和組織之間的粘附力。近年來(lái)，基于貽貝粘附蛋白疏水端基和兒茶酚基團(tuán)協(xié)同的水下粘附機(jī)理被廣泛關(guān)注。然而，兒茶酚衍生物和疏水基團(tuán)種類(lèi)繁多,水凝膠體內(nèi)服役環(huán)境復(fù)雜，導(dǎo)致仿貽貝濕粘附水凝膠研發(fā)成本高、周期長(zhǎng)，而且大量研究數(shù)據(jù)呈現(xiàn)碎片化特征，缺乏系統(tǒng)性和可比較性。因此，仿貽貝濕粘附水凝膠復(fù)雜的分子-結(jié)構(gòu)-性能關(guān)系給其設(shè)計(jì)帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)，嚴(yán)重制約了生物醫(yī)用水凝膠的研發(fā)進(jìn)程。

  材料基因組計(jì)劃提出了將高通量實(shí)驗(yàn)、理論計(jì)算和數(shù)據(jù)庫(kù)技術(shù)融合的策略，通過(guò)大數(shù)據(jù)技術(shù)優(yōu)化篩選材料的組成和結(jié)構(gòu)以得到更好的目標(biāo)性能，可加快材料從設(shè)計(jì)、構(gòu)建到應(yīng)用的研發(fā)速度、降低研發(fā)成本。近日，西南交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院魯雄教授、謝超鳴研究員和成都大學(xué)張紅平研究員基于材料基因組方法，借鑒貽貝水下粘附機(jī)理，利用高通量實(shí)驗(yàn)和理論計(jì)算，一次性構(gòu)建了多種不同長(zhǎng)度烷基鏈的疏水單體和兒茶酚衍生物組合的仿貽貝水凝膠，并對(duì)其濕粘附力進(jìn)行了優(yōu)化和篩選。結(jié)果表明，仿貽貝水凝膠的濕粘附力在很大程度上取決于疏水烷基鏈的長(zhǎng)度：在水凝膠網(wǎng)絡(luò)中，較短長(zhǎng)度的疏水烷基鏈具有較強(qiáng)的濕粘附強(qiáng)度，其通過(guò)有效地“排除”界面水分子，使得兒茶酚基團(tuán)與基底接觸；而較長(zhǎng)的疏水烷基鏈在水凝膠網(wǎng)絡(luò)通過(guò)強(qiáng)疏水相互作用形成“纏節(jié)”導(dǎo)致水凝膠網(wǎng)絡(luò)的剛性增加，界面“排水”能力減弱，降低了對(duì)外力的耗散能力，最終使得濕粘附強(qiáng)度降低。

  除了揭示兒茶酚與烷基鏈對(duì)仿貽貝水凝膠濕粘附力的影響，他們發(fā)現(xiàn)該水凝膠還具有超強(qiáng)止血和免疫調(diào)節(jié)的生物學(xué)效應(yīng)，并結(jié)合高通量生物學(xué)評(píng)價(jià)，探討了兒茶酚和烷基鏈影響水凝膠生物學(xué)效應(yīng)的機(jī)制。兒茶酚與烷基鏈激活 αvβ3和α5β1 整合素，通過(guò)Rac和ROCK/MLC/myosin II通路協(xié)同促進(jìn)細(xì)胞粘附和鋪展。更重要的是，隨著網(wǎng)絡(luò)中兒茶酚的加入，水凝膠表現(xiàn)出良好的免疫調(diào)節(jié)能力，可以抑制炎癥，并減輕排異反應(yīng)。此外，在將多巴胺修飾的導(dǎo)電碳納米管（pCNT）引入網(wǎng)絡(luò)后，水凝膠作為濕粘附電極被集成到可穿戴設(shè)備上，可用于在游泳期間連續(xù)監(jiān)測(cè)人體心電圖，以及對(duì)活體豬心臟進(jìn)行原位電刺激及監(jiān)測(cè)。綜上，該工作表明利用高通量制備與表征，結(jié)合理論計(jì)算，通過(guò)調(diào)控水凝膠關(guān)鍵分子和結(jié)構(gòu)優(yōu)化和篩選其物理化學(xué)及生物學(xué)性能，可變革傳統(tǒng)水凝膠的研發(fā)理念和模式，加速生物醫(yī)用水凝膠的研發(fā)。

  相關(guān)研究以 “Tuning Water-Resistant Networks in Mussel-Inspired Hydrogels for Robust Wet Tissue and Bioelectronic Adhesion”為題發(fā)表在《ACS Nano》。西南交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院魯雄教授、謝超鳴研究員和成都大學(xué)張紅平研究員為共同通訊作者。西南交通大學(xué)博士研究生侯躍為論文的第一作者。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、四川省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目支持。

圖1. 基于不同長(zhǎng)度疏水單體和兒茶酚衍生物組合對(duì)仿貽貝濕粘附水凝膠進(jìn)行高通量篩選。(a) 不同水凝膠的成分：主網(wǎng)絡(luò)（丙烯酰胺（AM）和丙烯酸（AA））、兒茶酚衍生物（多巴胺（DA）、沒(méi)食子酸（GA）和表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（EGCG））和疏水單體（丙烯酸甲酯 (C1)、丙烯酸乙酯 (C2)、丙烯酸丁酯 (C4)、丙烯酸己酯 (C6) 和丙烯酸十二烷基酯 (C12)）。 (b) 自制高通量篩選系統(tǒng)示意圖。 (c) 不同水凝膠對(duì)濕玻璃表面的濕粘附強(qiáng)度。（Control：不添加疏水單體）(d) 將濕粘附水凝膠集成到遙控車(chē)上，以快速?gòu)乃惺叭≥p物體。 (e) 濕粘附水凝膠用于從水中粘附和拾取重物。 (f) 濕粘附水凝膠在水沖洗下穩(wěn)定地粘附在豬胃上。(g-i) 不同組合的仿貽貝水凝膠的濕粘附機(jī)制示意圖。

圖2. 水凝膠的機(jī)械性能。(a)拉伸應(yīng)力-應(yīng)變曲線(xiàn)，(b) 拉伸強(qiáng)度，(c) 拉伸應(yīng)變，和 (d) 不同水凝膠的彈性模量。PDA-PAM-C2 水凝膠在具有 (e) 不同離子濃度和 (f) pH 值的液體環(huán)境中對(duì)玻璃的濕粘附強(qiáng)度。(g) PDA-PAM-C2 水凝膠對(duì)豬皮膚的重復(fù)濕粘附強(qiáng)度。(h) 爆破壓力測(cè)試示意圖。(i) PDA-PAM 和 PDA-PAM-C2 水凝膠的爆破壓力。

圖3. PDA-PAM-C2 水凝膠在具有水層的玻璃表面上的濕粘附過(guò)程的分子動(dòng)力學(xué) (MD) 模擬。(a) 初始狀態(tài) (0 ps)。(b) 中間狀態(tài) (5 ps)。(c) 最終狀態(tài) (1200 ps)。(d) 濕玻璃表面不同水凝膠的 CED 和 IAE 計(jì)算值。

  PDA-PAM-C2 水凝膠具有兒茶酚基團(tuán)和疏水性官能團(tuán)，表現(xiàn)出細(xì)胞親和性并促進(jìn)細(xì)胞粘附。通過(guò)高通量轉(zhuǎn)錄組測(cè)序發(fā)現(xiàn)GO富集分析中上調(diào)的基因有許多與細(xì)胞粘附相關(guān)。KEGG通路富集分析顯示， “肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)（regulation of actin cytoskeleton）”、“粘著斑（focal adhesion）”和“粘附連接（adherens junction）”通路顯著上調(diào)，這都表明 PDA 和 C2 促進(jìn)了 L929 細(xì)胞的粘附。細(xì)胞粘附相關(guān)基因表達(dá)的差異顯示整合素相關(guān)基因被 PDA-PAM 和 PDA-PAM-C2 水凝膠上調(diào)，這表明 PDA 誘導(dǎo) α5β1 整合素的顯著表達(dá)。對(duì)于 PDA-PAM-C2，αvβ3 整合素比其他組上調(diào)更多，表明 PDA 和 C2 對(duì)細(xì)胞粘附具有協(xié)同作用。另一方面，大多數(shù)粘著斑蛋白相關(guān)基因在 PDA-PAM 和 PDA- PAM-C2 水凝膠顯著上調(diào)，與這些水凝膠上增加的細(xì)胞粘附相匹配。

圖 4. 濕粘附水凝膠的細(xì)胞粘附性。(a) 培養(yǎng)第 3 天不同水凝膠上細(xì)胞的 CLSM 圖像。藍(lán)色：細(xì)胞核，綠色：粘著斑。(b) 不同水凝膠上每個(gè)細(xì)胞的粘著斑面積。 (c) PDA-PAM-C2 與 PAM 水凝膠中所有基因的 GO 分析。 BP：生物過(guò)程，MF：分子功能，CC：細(xì)胞成分。 (d) PDA-PAM-C2 與 PAM 水凝膠的富集 KEGG 通路。 (e-g) 差異表達(dá)基因的熱圖分析。 (h) PDA-PAM-C2 水凝膠上細(xì)胞粘附機(jī)制的示意圖。

圖 5. 水凝膠的止血性能。(a) 豬的止血模型示意圖。(b-d) PDA-PAM-C2 水凝膠對(duì)豬(b)動(dòng)脈、(c)心臟和(d)肝臟止血性能的照片。白色箭頭：血液，綠色箭頭：水凝膠。(e) 在大鼠肝出血模型中使用不同水凝膠進(jìn)行手術(shù)和止血的照片。 (f) 180 秒后每種水凝膠的出血量。(g) 不同水凝膠上紅細(xì)胞的 SEM 圖像。(h) 不同組的凝血指數(shù)。(i) PDA-PAM-C2 水凝膠的止血機(jī)制。

圖 6. 水凝膠的體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)和傷口修復(fù)能力。(a) 在 SD 大鼠皮下植入 14 天后，水凝膠周?chē)M織中炎癥和異物反應(yīng)標(biāo)志物的免疫熒光圖像。藍(lán)色：細(xì)胞核，紅色：α-平滑肌肌動(dòng)蛋白 (α-SMA) 和 T 細(xì)胞 (CD3)。(b) 第 1 天和 (c) 第14天免疫熒光圖像的熒光強(qiáng)度。RAW 264.7細(xì)胞在不同水凝膠上的 (d) M1相關(guān)標(biāo)記物和 (e) M2相關(guān)標(biāo)記物的表達(dá)水平。(f) 在不同時(shí)間不同組處理的傷口的照片。(g) 14天后每組切片的蘇木精和伊紅染色。綠色箭頭代表傷口部位新形成的毛囊和膠原蛋白。(h) 新表皮組織厚度的量化。(i) 水凝膠傷口愈合機(jī)制示意圖。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1021/acsnano.2c11053