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西南交大周紹兵教授、郭星教授《Adv. Funct. Mater.》：棒狀納米顆粒通過阻斷中性粒細(xì)胞浸潤缺血大腦緩解再灌注損傷
2023-02-18  來源：高分子科技

  中風(fēng)發(fā)生后，死亡的神經(jīng)元通過釋放趨化因子和損傷相關(guān)分子模式（DMAPs）激活并招募中性粒細(xì)胞到達(dá)損傷大腦，被募集的中性粒細(xì)胞通過表面整合素Mβ2（MAC1）與內(nèi)皮細(xì)胞間粘附分子 1（ICAM1）相互作用，采用滾動(dòng)、黏附、爬行的方式主動(dòng)向內(nèi)皮細(xì)胞間的內(nèi)皮連接處移動(dòng)，最終遷移進(jìn)入血腦屏障（BBB）。中性粒細(xì)胞在腦內(nèi)會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)炎癥的發(fā)生，并加重缺血性腦卒中發(fā)生后的再灌注損傷，因此阻斷中性粒細(xì)胞向缺血區(qū)域的浸潤可能是中風(fēng)治療的潛在途徑。


  近期，西南交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院（生物醫(yī)學(xué)工程研究院）周紹兵教授和郭星教授開發(fā)了一系列具有不同縱橫比（AR）的棒狀聚乳酸-聚乙醇酸（PLGA）納米顆粒，通過篩選獲得具有最高中性粒細(xì)胞靶向性的載體參數(shù)，并搭載脾酪氨酸激酶（Syk）抑制劑白皮衫醇（圖1）。這一棒狀載藥顆？赏ㄟ^降低中性粒細(xì)胞Syk信號(hào)通路干預(yù)中性粒細(xì)胞與炎癥內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，從而阻斷中性粒細(xì)胞入腦。此外，即使一小部分?jǐn)y帶載藥顆粒的中性粒細(xì)胞進(jìn)入腦內(nèi)，其釋放的白皮衫醇也能通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的Syk信號(hào)減輕神經(jīng)炎癥。該策略為缺血性中風(fēng)的治療提供了新的研究思路。 


圖1 棒狀納米顆粒通過阻斷中性粒細(xì)胞浸潤缺血大腦緩解再灌注損傷


  將不同AR的納米顆粒分別與中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞培養(yǎng)，通過共聚焦發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞對(duì)AR5納米顆粒的吞噬率最高（圖2），而巨噬細(xì)胞對(duì)納米顆粒的攝取不受形貌影響，隨后分別將不同的納米顆粒注射入大腦中動(dòng)脈閉塞（MCAO）模型小鼠體內(nèi)，取全血通過流式細(xì)胞議檢測血液中兩種細(xì)胞對(duì)納米顆粒的競爭吞噬情況，結(jié)果仍然是AR5納米顆粒具有顯著較高的中性粒細(xì)胞選擇性。 


圖2 AR5棒狀PLGA納米顆粒具有最高的中性粒細(xì)胞靶向性


  以AR5納米顆粒作為載體材料裝載白皮衫醇（Pic@AR5）在小鼠體內(nèi)驗(yàn)證Pic@AR5能否有效阻斷中性粒細(xì)胞向缺血大腦的浸潤（圖3）。首先采用免疫熒光染色，分別對(duì)中性粒細(xì)胞、血管、星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)記，從疊加熒光來看，小鼠發(fā)生中風(fēng)后腦內(nèi)中性粒細(xì)胞數(shù)量明顯增多，而經(jīng)Pic@AR5治療能夠在很大程度上減少其在炎癥部位的聚集。通過流式細(xì)胞儀定量檢測發(fā)現(xiàn)，Pic@AR5可以減少腦內(nèi)一半數(shù)量的中性粒細(xì)胞。采用雙光子顯微鏡實(shí)時(shí)監(jiān)測損傷大腦內(nèi)中性粒細(xì)胞的浸潤情況，同樣也能觀察到Pic@AR5治療后的小鼠腦內(nèi)，中性粒細(xì)胞主要分布在血管內(nèi)，只有少量能夠穿透BBB進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)。以上結(jié)果說明Pic@AR5可以有效阻斷中性粒細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，抑制中性粒細(xì)胞向缺血大腦的浸潤。 


圖3 Pic@AR5有效阻斷中性粒細(xì)胞穿透BBB，減少腦內(nèi)浸潤


  研究結(jié)果發(fā)表于Adv. Funct. Mater.2023, 2212326。


  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.202212326

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