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北化尹梅貞教授/秦蒙教授團(tuán)隊(duì) Small：基于苝酰亞胺的近紅外二區(qū)光熱試劑用于原位腦膠質(zhì)瘤診療
2023-03-04  來(lái)源：高分子科技

  腦膠質(zhì)瘤（glioblastomas, GBM）是一種惡性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，開(kāi)發(fā)診療新策略十分迫切。光熱治療及光聲成像因其時(shí)空可控及高成像分辨率等優(yōu)勢(shì)，為腦腫瘤診療提供新思路。然而，用于腦膠質(zhì)瘤診療的光熱試劑受到腦部結(jié)構(gòu)特殊性的限制：1）光照時(shí)激光需穿透顱骨及腦組織，因此需要組織穿透性更深的吸收波段，相較于近紅外一區(qū)（NIR-I，600-900 nm），近紅外二區(qū)（NIR-II, 1000-1700 nm）的吸收波段可以實(shí)現(xiàn)更深的組織滲透性以及更小的組織光毒性；2）腦部存在血腦屏障（BBB）限制光熱劑（PTA）進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)及腫瘤組織，降低了光熱試劑的效率及成像精確性。因此，開(kāi)發(fā)具有NIR-II吸收及BBB穿透性的光熱試劑十分重要。


  近日，北京化工大學(xué)尹梅貞教授、秦蒙教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種苝酰亞胺基的NIR-II光熱試劑（N1），應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤的精準(zhǔn)診療。該工作以“NIR-II Perylene Monoimide-Based Photothermal Agent with Strengthened Donor-Acceptor Conjugation for Deep Orthotopic Glioblastoma”為題，發(fā)表于《Small》。首先通過(guò)雙重修飾策略，引入強(qiáng)電子供體二氨基蒽醌到兩個(gè)苝單酰亞胺單元以構(gòu)建供體-受體（D-A）結(jié)構(gòu)，隨后通過(guò)閉環(huán)反應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)展π共軛度，合成NIR-II吸收的光熱小分子（N1）。在利用可與BBB表面受體作用的2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸膽堿（MPC）的兩親性功能聚合物對(duì)N1進(jìn)行包裹，制備出可受體介導(dǎo)跨越BBB的N1@2P NPs納米顆粒（圖1a），具有顯著的血腦屏障穿透性，可實(shí)現(xiàn)深層原位腦膠質(zhì)瘤的近紅外二區(qū)的光聲成像及光熱治療（圖 1b）。 


圖1（a）N1小分子化學(xué)結(jié)構(gòu)及N1@2P NPs制備示意圖；（b）N1@2P NPs通過(guò)尺寸效應(yīng)和受體介導(dǎo)穿透血腦屏障，實(shí)現(xiàn)深層原位腦膠質(zhì)瘤光熱診療示意圖。


  首先，利用“推電子”的二氨基蒽醌作為偶聯(lián)劑將兩個(gè)苝酰亞胺偶聯(lián)，隨后閉環(huán)構(gòu)建具有D-A結(jié)構(gòu)及大π共軛的N1小分子，使其吸收紅移至近紅外二區(qū)（1000 nm-1400 nm）（圖2a），且兼具優(yōu)異的光熱轉(zhuǎn)化效率（53.8±1.8%）和光聲性能（圖2b和2c）。N1分別與含/不含MPC的兩親性聚合物共組裝形成N1@2P NPs/N1@F NPs。在細(xì)胞水平均具有良好的生物相容性（圖2d和2e），經(jīng)0.8 W/cm2的1064 nm激光照射后，N1@2P NPs及N1@F NPs能夠有效升溫殺傷腫瘤細(xì)胞（圖2f 和2g）。 


圖2（a）N1@2P NPs水溶液的NIR-II吸收光譜；（b）不同濃度的N1@2P NPs在1064 nm（1 W/cm2）激光照射下的光熱升溫效果；（c）不同濃度的N1@2P NPs的光聲信號(hào)圖片；N1@2P NPs和N1@F NPs對(duì)（d） bEnd.3和（e）U251細(xì)胞暗毒性測(cè)試及對(duì)（f）U251細(xì)胞光熱殺傷效果（1064 nm，0.8 W/cm2，5 min）；（g）U251細(xì)胞死活染色分析。


  隨后，探究N1@2P NPs的血腦屏障穿透性，將N1@2P NPs和N1@F NPs（10mg/ml）尾靜脈注射給健康小鼠，N1@2P NPs組表現(xiàn)出明顯高于N1@F NPs組的光聲信號(hào)（圖3a），表明N1@2P NPs具有更佳的血腦屏障穿透性并可以更高效的在腦組織富集。為了進(jìn)一步驗(yàn)證N1@2P NPs血腦屏障穿透性，通過(guò)心臟灌注排除血管中NPs的干擾（圖 3b, c, e），小粒徑的N1@2P NPs（26 nm）表現(xiàn)更優(yōu)的光聲信號(hào)。以上結(jié)果表明利用MPC-受體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)遞送策略并調(diào)節(jié)適當(dāng)?shù)募{米粒徑，可有效提高N1@2P NPs血腦屏障穿透性，從而提高光聲成像精度及光熱治療效果。


圖3（a）不同組別健康小鼠腦部光聲信號(hào)強(qiáng)度；（b）心臟灌注后小鼠腦部表觀圖片；（c, e）不同組別離體腦組織光聲信號(hào)及強(qiáng)度分析，N1@2P-1 ~26 nm, N1@2P-2 ~100 nm, N1@2P-3 ~200 nm；（d, f）小鼠原位腦腫瘤組織隨時(shí)間變化的光聲信號(hào)圖片和定量分析。


  N1@2PMPC-F127和N1@F127通過(guò)尾靜脈注射進(jìn)入建模成功的原位腦腫瘤小鼠體內(nèi)，劑量為10 mg/kg，給藥后不同時(shí)間點(diǎn)監(jiān)測(cè)腦腫瘤部位的信號(hào)強(qiáng)度，如圖3d所示，發(fā)現(xiàn)注射后8 h為最佳富集時(shí)間，同時(shí)通過(guò)材料良好的光聲信號(hào)可視化小鼠原位腦腫瘤的位置尺寸等，而且具有較好的成像分辨率及穿透顱骨的特點(diǎn)。隨后在最佳富集時(shí)間實(shí)施光照（1064nm，5 W/cm2，10min），N1@2P NPs組的溫度升高到約51 oC（圖4a和4b），證實(shí)了N1@2P NPs 可以更高效地穿越 BBB后在腫瘤組織中富集。光熱治療后N1@2P NPs組表現(xiàn)出最為顯著抑制效果（圖4d）及最長(zhǎng)時(shí)間的存活率（圖4e），進(jìn)一步證明了利用MPC受體介導(dǎo)促進(jìn)了N1血腦屏障穿透提高了治療效果。通過(guò)骨髓Wright染色、免疫組化、血液生化指標(biāo)均表明N1@2P NPs具有較高的生物安全性。 


圖4 （a，b）原位腦腫瘤組織光照升溫曲線及紅外照片；（c，d）光熱治療后原位腦腫瘤組織自發(fā)熒光監(jiān)測(cè)；（e）小鼠存活時(shí)間；（f）小鼠體重變化；（g）小鼠骨髓Wright染色;（h）H&E器官染色。


  綜上，本研究通過(guò)引入D-A結(jié)構(gòu)和延長(zhǎng)π共軛體系的修飾策略，首次構(gòu)建了苝酰亞胺基NIR-II吸收光熱試劑。通過(guò)組裝調(diào)控納米粒子尺寸，并通過(guò)受體介導(dǎo)主動(dòng)的遞送策略，賦予N1高效的血腦屏障穿透性。將其應(yīng)用于深層原位腦腫瘤模型，實(shí)現(xiàn)高分辨率的近紅外二區(qū)光聲成像和顯著的光熱治療功效，為NIR-II光熱試劑的開(kāi)發(fā)提供理論依據(jù)，并為改善腦腫瘤的診療現(xiàn)狀奠定基礎(chǔ)。


  該論文通訊作者為北京化工大學(xué)尹梅貞教授、秦蒙教授，第一作者為管君博士。該研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金（52130309，22201156，52003021）等資助。


  原文鏈接：https://doi.org/10.1002/smll.202300203

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