80电影天堂网,少妇高潮一区二区三区99,jαpαnesehd熟女熟妇伦,无码人妻精品一区二区蜜桃网站

顛覆認(rèn)知：維生素C的“雙面人生”

  你以為維生素C（VC）只是美白防感冒的“養(yǎng)生小能手”？中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)李敏/王育才團(tuán)隊(duì)最新研究發(fā)現(xiàn)，高劑量VC竟是潛伏在腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的“特洛伊木馬”——它通過偽裝成營(yíng)養(yǎng)分子潛入腫瘤老巢，從內(nèi)部引爆“氧化炸彈”，聯(lián)手免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)起致命圍剿！這項(xiàng)發(fā)表于ACS Nano的研究，為腫瘤治療帶來(lái)安全、低成本的“膳食級(jí)”解決方案。

  研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的SVCT2轉(zhuǎn)運(yùn)受體使VC選擇性富集于病灶區(qū)域，在近紅外II區(qū)光熱（NIR-II PTT）引發(fā)的局部高溫下，VC通過級(jí)聯(lián)反應(yīng)放大氧化應(yīng)激，使腫瘤細(xì)胞對(duì)熱療的敏感性顯著提升。與此同時(shí)，兩者聯(lián)合激活的NF-κB信號(hào)通路驅(qū)動(dòng)趨化因子CXCL16高表達(dá)，形成“免疫細(xì)胞導(dǎo)航信號(hào)”，吸引CXCR6⁺ T細(xì)胞浸潤(rùn)至腫瘤部位，發(fā)揮腫瘤殺傷作用。臨床隊(duì)列分析顯示，腫瘤組織CXCL16和CXCR6的高表達(dá)與患者生存率及免疫細(xì)胞富集呈正相關(guān)，提示該研究與實(shí)際臨床的一致性（圖1）。

圖1. 高劑量VC和NIR-II PTT的協(xié)同抗腫瘤作用。

  首先，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)高劑量VC與NIR-II PTT的聯(lián)合治療產(chǎn)生了遠(yuǎn)超預(yù)期的抗腫瘤效果，且可達(dá)到“1+1>2”的協(xié)同增效作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，VC存在明顯的劑量閾值效應(yīng)，當(dāng)VC劑量達(dá)到或超過1.5 g/kg時(shí)即可顯著增強(qiáng)光熱療效；隨著VC劑量增加，腫瘤組織中ROS水平呈明顯的劑量依賴性升高，提示了VC誘導(dǎo)的ROS產(chǎn)生對(duì)于其増敏光熱的重要性（圖2）。

圖2. 高劑量VC增強(qiáng)NIR-II PTT抗腫瘤效應(yīng)。

  為了進(jìn)一步揭示VC如何增強(qiáng)NIR-II PTT效果，研究團(tuán)隊(duì)比較了腫瘤細(xì)胞和非腫瘤細(xì)胞在不同濃度VC處理后的存活情況。結(jié)果表明，VC能顯著降低結(jié)腸癌細(xì)胞CT26的活力，而對(duì)非腫瘤細(xì)胞NIH3T3幾乎無(wú)影響。且CT26細(xì)胞在VC處理后出現(xiàn)線粒體腫脹、損傷以及自噬體積聚等典型氧化損傷特征。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，也觀察到VC對(duì)腫瘤組織的選擇性毒性效應(yīng)（圖3）。這一選擇性主要是通過腫瘤細(xì)胞表達(dá)VC轉(zhuǎn)運(yùn)受體Glut1和SVCT2實(shí)現(xiàn)的。

圖3. 高劑量VC選擇性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞敏感性。

  為了探究聯(lián)合療法是否依賴免疫系統(tǒng)介導(dǎo)，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組CD8⁺ T和CD4⁺ T細(xì)胞的腫瘤浸潤(rùn)顯著增加，且CD8⁺ T細(xì)胞呈現(xiàn)更高比例的效應(yīng)記憶（CD44⁺ CD62L^-）和中央記憶（CD44⁺ CD62L⁺）表型；且T細(xì)胞缺陷鼠和T細(xì)胞清除鼠中聯(lián)合療法的抗腫瘤效果消失，進(jìn)一步證明T細(xì)胞免疫應(yīng)答在聯(lián)合療法抗腫瘤效果中的關(guān)鍵作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療可高效増敏免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法（圖4）。

圖4. 聯(lián)合治療的協(xié)同殺傷作用依賴于T細(xì)胞免疫反應(yīng)。

  最后，研究團(tuán)隊(duì)通過RNA測(cè)序分析了聯(lián)合療法治療的早期階段腫瘤轉(zhuǎn)錄組變化，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組呈現(xiàn)出免疫激活的特征，包括細(xì)胞因子和炎癥信號(hào)通路的上調(diào)（如Il6、Il7r、Nfkb1），以及T細(xì)胞募集相關(guān)趨化因子（如Ccl19、Cxcl16）的顯著升高，其可招募CXCR6⁺ T細(xì)胞的大量浸潤(rùn)，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。研究團(tuán)隊(duì)還通過分析結(jié)腸癌患者數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織CXCR6表達(dá)水平與患者生存期、CD8A和CD4表達(dá)高度正相關(guān)，因此CXCR6表達(dá)可作為T細(xì)胞浸潤(rùn)和患者預(yù)后良好的潛在生物標(biāo)志物（圖5）。

圖5. 聯(lián)合療法誘導(dǎo)T細(xì)胞相關(guān)趨化因子表達(dá)。

  相關(guān)工作以“Leveraging Vitamin C to Augment Nanoenabled Photothermal Immunotherapy”為題在ACS Nano發(fā)表。中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)李敏副教授和王育才教授為論文的通訊作者，博士研究生鄧吳嫻和汪義媛為論文的第一作者。該研究工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、安徽省重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、安徽省重大科技專項(xiàng)項(xiàng)目、安徽省自然科學(xué)基金項(xiàng)目、中國(guó)科大“雙一流”項(xiàng)目和安徽省高校協(xié)同創(chuàng)新項(xiàng)目的資助。

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c17080