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浙工大楊晉濤/鄭司雨、浙二孫偉蓮 Biomacromolecules：用于口腔組織再生、具有快速凝膠化和自增強特性的可注射水凝膠
2023-06-29  來源：高分子科技

  口腔作為生物體進食和發(fā)音的關(guān)鍵器官，因其潮濕的特性容易滋生細菌，同時口腔也容易因化學(xué)或物理創(chuàng)傷而引發(fā)諸如發(fā)音、咀嚼困難等生理障礙。因此，口腔組織的修復(fù)十分重要，但是考慮到口腔是一種頻繁運動的潮濕組織，在設(shè)計組織修復(fù)材料時應(yīng)綜合考慮力學(xué)韌性、組織黏附等一系列因素。水凝膠作為一種軟濕材料，因其類組織結(jié)構(gòu)和優(yōu)良生物相容性被廣泛用于組織修復(fù)支架。但直接將硬凝膠植入到傷口會給患者帶來不適的體感，而凝膠太軟則不足以支撐缺損空腔，如何解決上述矛盾問題十分關(guān)鍵。


  浙江工業(yè)大學(xué)的楊晉濤/鄭司雨課題組近年來在兩性離子聚合物功能材料的設(shè)計和相關(guān)結(jié)構(gòu)性能關(guān)系研究方面取得一系列進展：通過苯乙烯可聚合基團的設(shè)計實現(xiàn)聚兩性離子聚合物在鹽介質(zhì)中的強反聚電解質(zhì)效應(yīng)，并基于此構(gòu)筑了一系列多功能抗菌表面（Adv. Funct. Mater. 2020, 2004633; J Mater. Chem. B 2022, 3039）和高強度離子凝膠（Adv. Funct. Mater. 2023, 2303272; Adv. Funct. Mater. 2022, 2205597; Chem. Mater. 2021, 8418; Chem. Eng. J 2022, 135607）。此外，在組織修復(fù)材料方面基于在紗布表面構(gòu)建離子型聚合物抗菌刷及兩性離子分子-陽離子肽水凝膠制備了多種傷口敷料促進組織愈合（Acta Biomater. 2022, 124; Int. J. Biol. Macromol. 2021, 190, 754-762; Composites Part B 2022, 110119）.


  在本文中，作者基于天然多糖，結(jié)合-NH2和-CHO之間快速反應(yīng)的希夫堿反應(yīng)、和-NH2和環(huán)氧基團之間緩慢的反應(yīng)，開發(fā)了一種可生物降解的、能迅速凝膠化填補空腔并緩慢自增強支撐組織修復(fù)的可注射水凝膠（OCM）（圖1）。其中快速的希夫堿反應(yīng)通過殼聚糖（CS）上-NH2和醛基化透明質(zhì)酸鈉（OSH）上的-CHO反應(yīng)實現(xiàn)，而緩慢自增強通過殼聚糖上-NH2和和環(huán)氧修飾羥基磷灰石（mHAP）之間的反應(yīng)實現(xiàn)。除了上述編程的時間演化力學(xué)行為之外，該水凝膠同時還具有多種功能，包括通過與1）組織表面氨基作用實現(xiàn)的生物粘附，2）通過動態(tài)希夫堿網(wǎng)絡(luò)實現(xiàn)的自愈合，3）基于殼聚糖實現(xiàn)的殺菌功能，4）基于快速凝膠化和促進血小板聚集實現(xiàn)的止血功能以及5）基于羥基磷灰石特性實現(xiàn)的x射線原位成像功能。 


圖1 可注射OCM水凝膠的力學(xué)動力學(xué)和功能設(shè)計


  該可注射體系能在3 s內(nèi)實現(xiàn)凝膠化。同時作者通過組分兩兩混合研究了凝膠化及強化機制，發(fā)現(xiàn)僅OSH-CS組和CS-mHAP具有成膠能力，且OSH-CS能在3 s內(nèi)成膠而CS-mHAP需要60 h成膠，說明希夫堿反應(yīng)迅速而-NH2和環(huán)氧的反應(yīng)則相對較為緩慢。 


圖2 OCM水凝膠成膠過程分析


  通過對比殼聚糖-醛修飾透明質(zhì)酸鈉凝膠（OC）、殼聚糖-醛修飾透明質(zhì)酸鈉-羥基磷灰石凝膠（OCH）和殼聚糖-醛修飾的透明質(zhì)酸鈉-環(huán)氧修飾的羥基磷灰石凝膠（OCM）注射成膠后不同時間段的斷面形貌和力學(xué)性能發(fā)現(xiàn)，CS中的氨基與mHAP中的環(huán)氧之間的反應(yīng)確實對體系起到了緩慢逐步的增強效果。同時體系中的氨基與羥基與組織基底產(chǎn)生物理相互作用，具有一定組織粘附能力，使該凝膠應(yīng)用在組織中成為可能；同時動態(tài)席夫堿網(wǎng)絡(luò)賦予了凝膠自愈合的能力。 


圖3 OCM水凝膠的力學(xué)性能特征


  OCM水凝膠的降解來源于多糖骨架的水解和席夫堿網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)特征。隨著透明質(zhì)酸鈉的醛基化程度增加，動態(tài)席夫堿網(wǎng)絡(luò)的比例上升，凝膠降解率提高。OCM水凝膠在磷酸鹽緩沖鹽水（PBS）和胰蛋白酶溶液(Trypsin)中的有較好的降解性能。同時由于使用的原料大部分為天然多糖，凝膠擁有良好的生物相容性和血液相容性。 


圖4 OCM水凝膠的可降解性與生物相容性


  OCM水凝膠還具備一定的抗菌和止血性能。殼聚糖上的陽離子基團可以通過靜電相互作用破壞帶負電的細菌細胞壁，達到殺菌目的；同時殼聚糖上的陽離子基團與紅細胞膜產(chǎn)生相互作用，促進血小板聚集，達到促進止血的效果。注射OCM凝膠后小鼠傷口180 s內(nèi)出血量為39.7 mg，遠低于對照組204.7 mg，體現(xiàn)凝膠良好的止血效果。 


圖5 OCM水凝膠的抗菌與止血性能


  OCM水凝膠中的mHAP組分具有阻斷輻射的性能，使其在x射線下能顯示出影像。結(jié)果表明，正常骨組織的阻斷率設(shè)為100%時，OCM凝膠的阻斷率為96.8%，與正常骨組織高度接近；同時隨著OCM凝膠隨著體內(nèi)降解，其顯現(xiàn)影像的面積也逐步變小，表明能通過顯影成像有效追蹤植入凝膠的體積變化。 


圖6 OCM水凝膠的顯影功能


  羥基磷灰石與天然骨基質(zhì)類似，其參與成骨細胞代謝、引導(dǎo)骨細胞生物礦化，促進新骨形成。作者為驗證OCM水凝膠對上頜下缺損軟骨修復(fù)的影響。將凝膠注射到缺損處并縫合，4周后進行觀察。4周后OCM水凝膠處理過的缺損處的新骨組織幾乎覆蓋內(nèi)側(cè)缺陷，同時發(fā)現(xiàn)了大量的膠原纖維和未成熟骨，進一步證明了OCM水凝膠對下頜下組織修復(fù)的促進作用。 


圖7 OCM水凝膠的組織修復(fù)性能評估


  相關(guān)工作以“Polysaccharides-Based Injectable Hydrogels with Fast Gelation and Self-Strengthening Mechanical Kinetics for Oral Tissue Regeneration”為題發(fā)表于ACS旗下生物期刊《Biomacromolecules》，通訊作者為浙江工業(yè)大學(xué)的楊晉濤教授、鄭司雨副研究員和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院孫偉蓮主任醫(yī)師，第一及共一作者為浙江工業(yè)大學(xué)碩士生顧宇聰、袁靜鋒和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院博士研究生楊玉婷。


  論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.biomac.3c00379

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