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  侵襲性真菌感染的死亡率很高，尤其是腦膜炎。然而，目前臨床只有少數(shù)抗真菌藥物可用，且通常會產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，真菌耐藥性的迅速出現(xiàn)也限制了抗真菌治療的選擇。此外，血腦屏障（BBB）會阻止藥物進(jìn)入大腦，使腦膜炎的治療更加困難。因此，這一全球性的健康挑戰(zhàn)迫切需要研究新型的抗真菌藥物。然而，由于真菌和哺乳動物細(xì)胞均為真核生物，導(dǎo)致難以發(fā)現(xiàn)低毒且高效的抗真菌劑；且治療真菌性腦膜炎需要抗真菌劑兼具血腦屏障穿透性能，這大大增加了研究難度。

  近期，劉潤輝教授課題組通過模擬細(xì)胞穿透肽多聚精氨酸的策略設(shè)計(jì)合成了側(cè)鏈胍基的聚噁唑啉分子，抗真菌活性甚至優(yōu)于大多數(shù)臨床抗真菌藥物，且兼具高效的血腦屏障穿透性能，并在真菌系統(tǒng)感染和真菌性腦膜炎中表現(xiàn)出良好的治療效果，為腦膜炎治療藥物的研究提供了新思路。該成果以“Peptide-mimicking poly(2-oxazoline)s possessing potent antifungal activity and BBB penetrating property to treat invasive infections and meningitis”發(fā)表在Journal of the American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc., 2023, DOI: 10.1021/jacs.3c09240)。

  侵襲性真菌感染主要由三種主要真菌引起，包括念珠菌、隱球菌和曲霉菌，每年造成近200萬人死亡。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的侵襲性真菌感染尤其難以治療，并且與不可接受的高死亡率相關(guān)。例如，每年約有22萬隱球菌腦膜炎病例，18萬多人死亡。然而，大多數(shù)抗真菌藥物穿透血腦屏障的能力較差，治療腦膜炎的療效不佳。

  目前解決侵襲性真菌感染和腦膜炎的挑戰(zhàn)主要在于兩個(gè)方面：發(fā)現(xiàn)高效、低毒且不易產(chǎn)生耐藥性的化合物；同時(shí)提高化合物對血腦屏障的穿透能力。盡管付出了巨大的努力來研究高效、低毒的抗真菌化合物，但進(jìn)展緩慢。此外，已經(jīng)探索了許多方法來打破血腦屏障的限制，其中細(xì)胞穿透肽（CPPs）修飾被認(rèn)為是一種有前途的方法，例如TAT肽和聚精氨酸。但由于偶聯(lián)反應(yīng)的復(fù)雜性、偶聯(lián)物純化困難以及抗真菌效力的降低，導(dǎo)致該策略在腦膜炎治療應(yīng)用上受到了阻礙。因此，迫切需要更有效的抗真菌化合物設(shè)計(jì)策略，以滿足高效抗真菌活性、高選擇性和穿透血腦屏障性能的要求。

圖 2 胍基化聚噁唑啉的體外抗真菌性能

圖 4  PGMeOx₁₀抗真菌成熟生物被膜活性

  論文鏈接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c09240