聚合物納米自組裝體作為藥物遞送系統(tǒng)在癌癥治療中受到越來越多的關(guān)注，因?yàn)樗鼈兛梢砸?guī)避小分子藥物的一些藥理學(xué)限制，例如水溶性差、非特異性分布、全身毒性等。此外，刺激響應(yīng)性聚合物納米組裝體通過響應(yīng)內(nèi)源刺激（如pH變化、氧化還原梯度、酶等）或外源刺激（如光、溫度變化、超聲波、磁場(chǎng)）可以控制藥物的釋放，從而進(jìn)一步提高藥物的生物利用度。 這些刺激源中，光刺激由于其方便的遠(yuǎn)程控制和出色的時(shí)空分辨率而受到格外的關(guān)注。然而，光響應(yīng)的聚合物納米自組裝體的抗腫瘤應(yīng)用往往受限于光的弱組織滲透性，這會(huì)導(dǎo)致藥物釋放的不完全。這項(xiàng)工作旨在將可用作光動(dòng)力療法（PDT）的釕金屬配位化合物與含硫醚的聚類肽通過配位作用進(jìn)行結(jié)合，得到的含釕的兩親性聚類肽通過納米沉淀形成納米自組裝體。這些納米組裝體在紅光的照射下會(huì)裂解，釋放金屬配合物，同時(shí)增強(qiáng)活性氧的產(chǎn)生，此協(xié)同效應(yīng)可以用于提高光動(dòng)力療法和光響應(yīng)藥物釋放化療的效率 （見圖1）。
圖 1. (A)各種化合物的結(jié)構(gòu)。(B) 紅光 (625 nm) 照射下的 PolyRu 膠束和囊泡。
圖 2. PEG45-b-PMeSPG18以及 含Ru 配位化合物的 PEG45-b-PMeSPG18 (PolyRu) 的合成路線。
圖 3. PolyRu 納米自組裝體的表征。使用 DMF 作為有機(jī)共溶劑可以形成的 PolyRu納米膠束，平均水合粒徑為 21± 1 nm 。 使用 THF/丙酮 = 1/1 作為有機(jī)共溶劑可以形成的PolyRu 納米囊泡，平均水合粒徑為59 ± 2 nm。
圖 4. 通過紫外-可見吸收光譜進(jìn)行PolyRu 嵌段聚合物和 PolyRu 納米自組裝體中 Ru-S 配位鍵的穩(wěn)定性與光裂解特性分析。圖 4A, 4B 與4C是在無光暗條件下得到的，其表明自組裝體增強(qiáng)了 PolyRu 共聚物中 Ru 部分的暗穩(wěn)定性，這可以解釋為水不易進(jìn)入聚合物膠體的疏水核或?qū)。圖 4A, 4B 與4C是在625 nm光照射下得到的，其表明在PolyRu膠束和囊泡中也觀察到典型的金屬-配體電荷轉(zhuǎn)移帶（ MLCT ）的紅移。然而， PolyRu 膠束和囊泡達(dá)到最大紅移的時(shí)間比 PolyRu 長(zhǎng)得多。
圖 5. DCFH 檢測(cè)紅光照射下樣品中 ROS 的產(chǎn)生以及光誘導(dǎo)膠束與囊泡的結(jié)構(gòu)破裂研究。紅光照射 24 分鐘后，PolyRu 膠束和囊泡中的 DCF發(fā)射強(qiáng)度達(dá)到游離 Ru 配位化合物的兩倍 （圖5B，C，D，E）。并且隨著光照時(shí)間的變化，膠束與囊泡的尺寸與粒子濃度不斷降低（圖5F）。PolyRu自組裝體具有更強(qiáng)的 ROS 產(chǎn)生效率，這可能與硫醚基團(tuán)氧化導(dǎo)致 PolyRu組裝體發(fā)生的破裂有關(guān)。由于Ru均勻地分布在疏水層或核中，在破裂過程中囊泡和膠束里出現(xiàn)的高比表面積的多孔結(jié)構(gòu)可以提高氧的吸收并促進(jìn)氧與釕基光敏劑的接觸，進(jìn)一步提高ROS的產(chǎn)生效率。
圖 6. PolyRu 膠束和囊泡的細(xì)胞攝取和細(xì)胞內(nèi) ROS 檢測(cè)。(A). ζ 電位測(cè)試表明PolyRu 膠束和囊泡呈現(xiàn)這可能是由于具有較大的正 ζ 電位，有利于其細(xì)胞攝取。(B). Ru在細(xì)胞內(nèi)被有效檢測(cè)到。PolyRu膠束和囊泡與細(xì)胞孵化后，測(cè)得的細(xì)胞內(nèi)Ru含量均高于單獨(dú)Ru配位化合物與細(xì)胞孵化后測(cè)得的數(shù)據(jù)，這可能由于納米顆粒的內(nèi)吞途徑不同所致。(C). 流式細(xì)胞儀檢測(cè)紅光照射 30分鐘后細(xì)胞內(nèi) PolyRu 膠束、囊泡、 Ru 配位化合物產(chǎn)生的 ROS，DCFH氧化成的DCF為熒光探針。PolyRu 膠束和囊泡產(chǎn)生的 ROS明顯多于Ru 配位化合物。
表1.PolyRu 納米膠束和囊泡的細(xì)胞毒性測(cè)定。
這項(xiàng)工作以“Red-Light-Responsive Polypeptoid Nanoassemblies Containing a Ruthenium(II) Polypyridyl Complex with Synergistically Enhanced Drug Release and ROS Generation for Anticancer Phototherapy”為題發(fā)表在《Biomacromolecules》（DOI: 10.1021/acs.biomac.3c00949 ）期刊上。法國巴黎文理大學(xué)巴黎高科化學(xué)學(xué)院博士生馬燕東為第一作者，李敏慧教授為通訊作者。該工作得到了 CNRS的MITI 跨學(xué)科項(xiàng)目，廣州菁英計(jì)劃留學(xué)基金以及中國國家留學(xué)基金委的資助與支持。
原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.biomac.3c00949
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