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大連理工大學(xué)鄭楠課題組 Chem. Sci.：基于多組分反應(yīng)開發(fā)二級(jí)結(jié)構(gòu)可調(diào)控的N-磺酰脒基聚多肽響應(yīng)腫瘤微環(huán)境
2023-12-26  來(lái)源：高分子科技

  由于腫瘤組織處較高的糖酵解速率及二化碳濃度，與健康組織和血液相比（pH = 7.4），腫瘤組織呈現(xiàn)出弱酸性微環(huán)境（pH = 6.0-7.2），其中，腫瘤細(xì)胞的胞外pH值約為6.5-7.2。由于腫瘤的胞外pH與健康組織的差異較。ú町悆H為0.5 pH），開發(fā)更多的pKa在6.5-7.0范圍內(nèi)精準(zhǔn)可調(diào)的基團(tuán)仍受分子局限性的掣肘。前期，本課題組報(bào)道了一種新的多組分聚合方法用于合成N-磺；撸SAi）聚合物，發(fā)現(xiàn)N-磺；呔酆衔镌pH變化時(shí)表現(xiàn)出兩性離子特性（Sci. China Chem. 2022, 65, 1798-1806）。一般認(rèn)為，脒基作為“堿基”，可以質(zhì)子化。然而，由于磺；奈娮犹匦，SAi表現(xiàn)出與弱酸相似的特性，而不是堿。這一特點(diǎn)啟發(fā)進(jìn)一步探索其結(jié)構(gòu)與pKa值之間的關(guān)系，拓展其在設(shè)計(jì)pH響應(yīng)性聚合物方面的潛力。


  人工合成多肽是一類具有豐富結(jié)構(gòu)多樣性、良好生物相容性和可降解性的蛋白質(zhì)模擬物。獨(dú)特的二級(jí)結(jié)構(gòu)（如α-螺旋）使其具有優(yōu)于非結(jié)構(gòu)聚合物的獨(dú)特性質(zhì)和功能。此外，具有特定基團(tuán)的多肽還可以形成不同的二級(jí)結(jié)構(gòu)和構(gòu)象，以響應(yīng)各種外部或內(nèi)部觸發(fā)因素，如pH、氧化還原、酶、溫度和光照。多肽的無(wú)規(guī)卷曲-螺旋構(gòu)象轉(zhuǎn)變已被證明可以激活穿膜活性。因此，側(cè)鏈磺酰脒的pH響應(yīng)特性也會(huì)誘導(dǎo)聚多肽的二級(jí)結(jié)構(gòu)在無(wú)規(guī)卷曲與α-螺旋中智能轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)穿膜活性、藥物釋放、藥物分子活性方面的智能激活。


  最近，大連理工大學(xué)鄭楠課題組和大連醫(yī)科大學(xué)王愛國(guó)課題組合作設(shè)計(jì)了一類刺激響應(yīng)型SAi-聚多肽，該類型聚多肽可以在pH范圍6.2-7.0實(shí)現(xiàn)無(wú)規(guī)卷曲到α-螺旋的構(gòu)象轉(zhuǎn)變，這與腫瘤酸性pH值相似。細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，該類型聚多肽可以在腫瘤酸性環(huán)境下，完成構(gòu)象轉(zhuǎn)變，促進(jìn)在腫瘤部位的滲透和內(nèi)化，提高化學(xué)治療的效果（圖1）。 


圖1（a）pH誘導(dǎo)SAi結(jié)構(gòu)的電荷翻轉(zhuǎn)和SAi-聚多肽的構(gòu)象變化；（b）SAi-聚多肽響應(yīng)腫瘤微酸環(huán)境的無(wú)規(guī)卷曲-α螺旋構(gòu)象轉(zhuǎn)變，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)化和化療。


  該課題組首先利用末端炔烴、磺酰疊氮和伯胺的多組分反應(yīng)對(duì)聚多肽進(jìn)行聚合后修飾，合成了SAi-聚多肽PPLG-EG2，系統(tǒng)研究了SAi基團(tuán)的化學(xué)物理性質(zhì)，包括質(zhì)子化能力、pKa和電性。Zeta電位顯示其具有兩性離子的性質(zhì)，并滴定了該聚多肽的pKa為5.94，屬于弱酸性，通過(guò)研究不同pH下PPLG-EG2的圓二色（CD）光譜，發(fā)現(xiàn)其能夠響應(yīng)pH進(jìn)行無(wú)規(guī)卷曲到α-螺旋構(gòu)象的轉(zhuǎn)變，并隨著pH降低（質(zhì)子化程度提高），其螺旋度逐漸提高。 


圖2. PPLG-EG2的合成路線及化學(xué)物理性質(zhì)：（a）合成路線；（b）不同pH下PPLG-EG2的Zeta電位；（c）0.1 M NaOH溶液調(diào)節(jié)PPLG-EG2的pH滴定曲線；（d）不同pH值下PPLG-EG2的CD譜圖；（e）PPLG-EG2的pH -螺旋度圖；（f）PPLG-EG2的質(zhì)子化程度-螺旋度圖；（g）SAi的質(zhì)子化/去質(zhì)子化引起的卷曲到螺旋轉(zhuǎn)變的示意圖。


  隨后，作者進(jìn)一步研究SAi結(jié)構(gòu)的作用，采用相同的合成路線，延長(zhǎng)末端的乙二醇鏈長(zhǎng)度得到PPLG-EG7，其響應(yīng)行為與PPLG-EG2相同（圖3b），而將SAi結(jié)構(gòu)與主鏈的距離延長(zhǎng)（大于11個(gè)σ鍵），降低SAi對(duì)主鏈的影響，卻得到具有穩(wěn)定螺旋結(jié)構(gòu)的PAHLG-EG7（圖3c），說(shuō)明SAi-聚多肽的構(gòu)象轉(zhuǎn)變?cè)从?/span>SAi的pH響應(yīng)性。作者將其拓展具有離子末端的SAi-聚多肽中（PPLG-Bu和PPLG-Hex），結(jié)果顯示其依然具有pH依賴的構(gòu)象轉(zhuǎn)變行為。綜上，SAi結(jié)構(gòu)在該類型聚多肽的構(gòu)象調(diào)節(jié)中，起到至關(guān)重要的作用，并且能夠拓展到不同的水溶性聚多肽中。 


圖3. 不同SAi結(jié)構(gòu)多肽的合成路線及對(duì)應(yīng)的化學(xué)物理性質(zhì)。


  考慮到SAi-聚多肽的pH響應(yīng)性，作者考察了其作為智能藥物載體的潛力。首先，作者合成了聚乙二醇嵌段的炔基聚多肽（聚合度為20和40），再通過(guò)后修飾的手段在側(cè)鏈引入不同的SAi結(jié)構(gòu)，成功合成了6種兩親性聚多肽。結(jié)果顯示，SAi-聚多肽的pKa和pHct可以通過(guò)微調(diào)SAi的結(jié)構(gòu)和多肽骨架的聚合度進(jìn)行調(diào)節(jié)（圖4）。最后，作者篩選出其中3種能夠響應(yīng)腫瘤酸性環(huán)境的聚多肽結(jié)構(gòu)（聚合度為20的P20-PA、P20-HA、P20-DA），并將其作為模型藥物阿霉素（DOX）的載體，進(jìn)行藥物遞送。 


圖4. 不同SAi結(jié)構(gòu)的兩親性聚多肽的化學(xué)結(jié)構(gòu)及化學(xué)物理性質(zhì)。


  作者進(jìn)一步在細(xì)胞層面發(fā)現(xiàn)所篩選出來(lái)的SAi-聚多肽具有較好的膜活性（圖5a和圖5b），作為藥物載體，能夠增強(qiáng)藥物有效的內(nèi)化、釋放和滲透（圖5和圖6）。在小鼠模型中，也證實(shí)其作為藥物載體的前景，具有良好的生物安全性，且能夠達(dá)到較好的化學(xué)治療的效果（圖7）。 


圖5. SAi-聚多肽的膜活性、DOX納米膠束的攝取和內(nèi)化。 


圖6. DOX納米膠束的細(xì)胞內(nèi)共定位、細(xì)胞毒性。 


圖7. 生物安全性和抗腫瘤效果。


  綜上，該課題組發(fā)展了一類響應(yīng)腫瘤酸性環(huán)境進(jìn)行構(gòu)象轉(zhuǎn)變的SAi-聚多肽作為藥物載體，促進(jìn)在腫瘤部位的滲透和內(nèi)化，提高化學(xué)抗腫瘤的治療效果。該工作首次報(bào)道了SAi基團(tuán)未被發(fā)現(xiàn)的pH響應(yīng)特性，為構(gòu)象轉(zhuǎn)變多肽和刺激響應(yīng)性納米材料的設(shè)計(jì)提供了新的思路。


  相關(guān)成果發(fā)表在Chemical Science（N-Sulfonyl Amidine Polypeptides: A New Polymeric Biomaterial with Conformation Transition Responsive to Tumor Acidity. DOI: 10.1039/D3SC05504C），該課題得到國(guó)家自然科學(xué)基金（22375027）的資助以及中央高；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)的資助（DUT23YG133）。論文的第一作者為大連理工大學(xué)化工學(xué)院博士研究生徐翔和大連醫(yī)科大學(xué)碩士研究生馬晉娟；通訊作者為大連理工大學(xué)鄭楠副教授和大連醫(yī)科大學(xué)王愛國(guó)教授。


  論文鏈接：https://doi.org/10.1039/D3SC05504C

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（責(zé)任編輯：xu）
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