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揚州大學陳建美、劉宗光《Small》：噴涂式水凝膠微球通過止血和抗氧化預防術后組織粘連的發(fā)生
2024-02-04  來源：高分子科技

  術后粘連是一種由手術創(chuàng)傷引起的常見臨床疾病，特別是在腹部、骨盆、心包和肌腱手術中，可導致嚴重或慢性疼痛、腸梗阻，顯著降低患者生活質量。粘連松解手術是臨床實踐中緩解術后的粘連常見手段，但需要住院治療和二次手術，且由于手術松解引起的新創(chuàng)傷，造成復發(fā)性粘連的發(fā)生率很高。近年來，可注射水凝膠為預防術后粘連提供了新的思路。注射后，類似流體的凝膠前溶液可以在特定條件下成膠，覆蓋受傷部位，形成物理屏障，將受損表面與周圍組織/器官分離，從而發(fā)揮預防術后粘連的作用。目前可注射水凝膠的制備方式有多種，如紫外光固化、熱響應成膠、化學交聯(lián)等，但復雜的合成工藝和潛在的安全隱患限制了它們的應用。此外，術后粘連的發(fā)生和發(fā)展是個復雜的過程，僅僅依靠物理屏障作用對減少術后粘連的效果并不理想。因此，臨床迫切需要一種易于制備，操作簡單，安全有效的抗粘連屏障，防止術后粘連的發(fā)生。


  為此，揚州大學陳建美、劉宗光設計了一種可噴涂式多功能的納米顆粒微凝膠系統(tǒng)（nMGel水凝膠微球），具有快速止血和抗氧化（圖1A）的功能優(yōu)勢。nMGel水凝膠微球通過多巴胺交聯(lián)負載二氧化錳納米粒（MnO2 NPs）的明膠微球制備而成。其中明膠基水凝膠微球具有良好的生物相容性、優(yōu)異的吸液能力和止血功能。多巴胺在強氧化劑的作用下，與明膠微球發(fā)生交聯(lián)，不僅有助于形成穩(wěn)定的明膠水凝膠微球，而且其結構上的鄰苯二酚基團，可賦予該水凝膠微球良好的組織粘附性、抗氧化性和增強的止血功能。更重要的是，nMGel中負載的MnO2 NPs具有良好的ROS清除能力，可催化內(nèi)源性H2O2轉化為O2，緩解術后氧化應激微環(huán)境。因此，nMGel有望通過止血和緩解氧化應激，在預防術后粘連方面發(fā)揮治療效果（圖1B）。


  實驗結果表明，nMGel可采用噴粉式用藥，并具有良好的組織粘附性（圖2）；可維持細胞在氧化應激環(huán)境下的活性和功能（圖3）；體內(nèi)外止血實驗顯示nMGel具有快速止血功能（圖4）；在小鼠盲腸磨損模型中，術后7天，生理鹽水處理組在盲腸和腹壁之間形成了嚴重且牢固的粘連，粘連評分高，而nMGel處理組未觀察到明顯的組織粘連，證實nMGel可緩解術后腸粘連的發(fā)生（圖5）。 


圖1.多功能生物活性納米粒子微凝膠（nMGel）用于術后粘連預防思路圖。（A）通過改進的乳化溶劑萃取法制備nMGel。nMGel由聚多巴胺交聯(lián)的明膠微凝膠和MnO2 NPs組成，可用噴霧瓶給藥到創(chuàng)傷部位，并充分覆蓋不規(guī)則的傷口表面，具有良好的組織粘附性。同時，聚多巴胺和明膠賦予nMGel良好的止血活性，可減輕粘連的形成和發(fā)展。重要的是，由于聚多巴胺和MnO2 NP的存在，nMGel表現(xiàn)出優(yōu)異的抗氧化和自由基清除活性，可緩解術后氧化應激，提高細胞活力和功能。（B）nMGel介導的術后粘連預防。nMGel可作為一種生物活性屏障，有效預防術后粘連的發(fā)生。 


圖2. nMGel的可噴涂性和組織粘附性。（A-B）nMGel的可噴涂性。nMGel可通過噴霧瓶噴涂，并可覆蓋不規(guī)則的傷口表面。（C）nMGel的組織粘附性。nMGel可以粘附在肝臟表面，并在模擬體內(nèi)環(huán)境（PBS，37℃）中也能保持粘附。紅色箭頭：nMGel，綠色箭頭：未交聯(lián)的明膠微球（Gel）。（D）nMGel的組織粘附性機理。 


圖3. nMGel緩解細胞氧化應激損傷。（A）nMGel緩解氧化應激，保護細胞活性和功能的示意圖。（B）HUVECs的細胞活性和（C-D）活/死細胞染色，活細胞和死細胞分別用鈣黃綠素AM（綠色）和PI（紅色）標記。（E-F）用DCFH-DA探針檢測HUVECs內(nèi)ROS表達。（G）HUVECs成管能力。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。 


圖4. nMGel的止血活性。（A）nMGel的止血機制。（B）nMGel的凝血指數(shù)。（C-E）nMGel在小鼠斷尾出血中止血效果。（F-H）nMGel在小鼠肝損傷模型中止血效果。 


圖5. nMGel在小鼠盲腸磨損模型中預防術后粘連的效果。（A-B）術后粘連整體觀察及評分。（C）H&E染色。（D）Masson染色。（E）α-SMA免疫組織化學染色。（F）CD68、TNF-α的免疫熒光染色；（G）術后7天組織器官H&E染色。 


圖6. nMGel預防術后組織粘連的途徑。多功能nMGel水凝膠微球粘附在組織表面（i）、通過止血（ii）、抗氧化性和抗炎作用（iii），預防術后粘連的發(fā)生發(fā)展（iv）。


  綜上所述，nMGel具有良好的組織粘附性，可發(fā)揮抗氧化和止血功能，有效預防術后組織粘連的發(fā)生。nMGel制備過程簡單、可采用噴粉式用藥，覆蓋任何不規(guī)則損傷部位，使用方便、生物安全性高，為開發(fā)安全有效的防粘連產(chǎn)品提供了一種新思路，具有積極的臨床應用潛能與前景。


  相關研究成果以“Adhesive nanoparticle-in-microgel system with ROS scavenging capability and hemostatic activity for postoperative adhesion prevention”為題，在線發(fā)表于國際期刊《Small》上。揚州大學醫(yī)學院陳建美博士為論文第一作者和通訊作者，揚州大學物理學院特聘教授劉宗光博士為論文共同通訊作者。南京大學鼓樓醫(yī)院安雪瑩博士、揚州大學醫(yī)學院徐莉博士、浙江樹人學院高雅博士為論文工作做出了重要貢獻。該研究得到國家自然科學基金青年基金項目和揚州市綠楊金鳳人才計劃項目的支持。


  論文信息：Adhesive nanoparticle-in-microgel system with ROS scavenging capability and hemostatic activity for postoperative adhesion prevention. Jianmei Chen*, Xueying An, Li Xu, Ya Gao, Mengqin Zhou, Zongguang Liu*. Small, 2024, 2306598, 

  https://doi.org/10.1002/smll.202306598

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（責任編輯：xu）
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