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武漢大學李景峰教授、揚州大學張亮教授團隊 Small：水凝膠和微凝膠協(xié)作系統(tǒng)時空遞送因子以“喚醒”髓核衍生干細胞修復椎間盤
2024-10-04  來源：高分子科技

  腰痛是近30年來成人殘疾的主要原因，全球約有7億人遭受其痛苦折磨，給人類帶來了巨大的經(jīng)濟和社會負擔。而椎間盤退變（IVDD）是腰痛最常見的原因，也是退行性脊柱疾病的主要病理基礎。盡管研究人員在開發(fā)用于IVDD的止痛藥物和新手術技術方面付出了巨大努力，但這些方法在減緩或逆轉(zhuǎn)IVDD的進展方面療效甚微。因此，找到有效方法來延緩甚至修復IVDD迫在眉睫。髓核來源的干細胞（NPSCs）是髓核組織中內(nèi)源性髓核細胞的重要來源，與其他來源的間充質(zhì)干細胞相比，具有更好的環(huán)境適應性和髓核細胞分化的潛力。NPSCs的減少是椎間盤退變（IVDD）內(nèi)源性再生修復乏力的主要原因之一。因此，“喚醒”椎間盤內(nèi)NPSCs并調(diào)動其活性和功能可能從根本上改善、延遲或逆轉(zhuǎn)IVDD。


  為此，武漢大學李景峰教授、揚州大學張亮教授團隊采用易于獲取的基材巧妙地將水凝膠和微凝膠相結(jié)合，研發(fā)出一種能夠時空差異化釋放藥物的多生物因子遞送系統(tǒng)（SCGP），通過刺激內(nèi)源性NPSCs的生物功能，從而提高IVDD早期內(nèi)源性修復效果。首先，采用光交聯(lián)和金屬離子交聯(lián)的雙重交聯(lián)法優(yōu)化水凝膠的機械性能和粘彈性，以承受退化的椎間盤的壓力環(huán)境，并在一定程度上延緩水凝膠降解速率。其次，采用經(jīng)冷凍干燥后的明膠微凝膠（GMs）作為該課題組自主研發(fā)的新型PTH衍生肽（P2）的遞送載體。采用水凝膠與微凝膠相結(jié)合的方式實現(xiàn)對P2的雙重控釋，從空間和時間上延長P2的作用周期。將具有抗炎、抑制細胞肥大和促進髓核細胞外基質(zhì)產(chǎn)生的硫酸軟骨素（ChS）直接負載于水凝膠中，來局部控制ChS的釋放，改善細胞生存環(huán)境的同時增強材料與髓核組織的相容性。該策略實現(xiàn)了P2和ChS的差異釋放和協(xié)同治療效果，“喚醒”了儲備的NPSCs，改善氧化應激微環(huán)境中NPSC的存活率及增殖活性；減少了細胞凋亡和細胞衰老，降低了β半乳糖苷酶、細胞衰老相關基因p21和p53、DNA損傷標志物γ-H2AX等的表達；提高了線粒體膜電位穩(wěn)態(tài)，降低線粒體通透轉(zhuǎn)換孔開放度，下調(diào)細胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生；促進髓核細胞樣分化，調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)合成與降解平衡。這能夠有效地補充髓核組織中的儲備細胞，促進了椎間盤的內(nèi)源性再生修復，延緩了IVDD進程。進一步地，該研究首次證明了NPSCs表面存在PTH受體，并結(jié)合生物信息學以及體內(nèi)和體外實驗驗證，揭示了PI3K/AKT信號通路可能是P2調(diào)節(jié)NPSCs凋亡的重要途徑之一，為PTH衍生肽局部治療IVDD提供一定的理論支持。此外，該研究研發(fā)的藥物遞送系統(tǒng)具有成分易于制備和保存，成膠方法簡單，多活性成分時空遞送等特點，對于IVDD的微創(chuàng)治療具有巨大的轉(zhuǎn)化潛力，有望為IVDD的微創(chuàng)修復提供一種方便且有前途的治療策略。


圖1 SCGP藥物遞送系統(tǒng)的合成，時空差異遞送ChS和P2用于IVDD的治療


圖2 SCGP藥物遞送系統(tǒng)的材料表征及細胞相容性


圖3 SCGP藥物遞送系統(tǒng)在氧化應激微環(huán)境中對NPSCs的凋亡、衰老、線粒體損傷和髓核樣分化的調(diào)節(jié)作用




圖4 P2通過PI3K/AKT信號通路減少NPSC凋亡,以及SCGP系統(tǒng)延緩IVDD的體內(nèi)驗證


  上述研究成果以“Hydrogel and Microgel Collaboration for Spatiotemporal Delivery of Biofactors to Awaken Nucleus Pulposus-Derived Stem Cells for Endogenous Repair of Disc”為題，發(fā)表在材料領域權威學術期刊Small上。該論文第一作者為武漢大學博士研究生王俊武，通訊作者為武漢大學中南醫(yī)院李景峰教授與揚州大學附屬蘇北人民醫(yī)院張亮教授。該工作得到了國家自然科學基金面上項目、湖北省重點研發(fā)計劃項目及武漢市重點研發(fā)項目等項目的資助。


  本項研究為該團隊關于自主研發(fā)新型PTH衍生肽在骨科領域種應用探索的相關工作之一。團隊基于PTH的活性肽序列，經(jīng)高通量篩選優(yōu)化，自主研發(fā)出新型PTH衍生肽（P1及P2），并驗證了其在骨缺損修復、骨質(zhì)疏松骨整合以及皮膚損傷修復等領域的局部應用可能。在此基礎上，團隊進一步對P1進行優(yōu)化改進，研發(fā)出PTH相關超分子肽（P1R16），并在骨缺損局部驗證了其多功能骨修復效果。


  文獻信息：Wang J1, Huang Y1, Luan T1, Shi P1, Guo L, Zhang Q, Shi G, Hao Z, Chen T, Zhang L**, Li J*. Hydrogel and Microgel Collaboration for Spatiotemporal Delivery of Biofactors to Awaken Nucleus Pulposus-Derived Stem Cells for Endogenous Repair of Disc. Small. 2024 Sep 23:e2404732.

  全文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202404732

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（責任編輯：xu）
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