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  血管神經(jīng)協(xié)同修復(fù)是組織工程與再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究面臨的重大挑戰(zhàn)。血管神經(jīng)再生修復(fù)的生理進程極為復(fù)雜，要求在不同階段，通過外泌體介導(dǎo)的細胞間通訊，實現(xiàn)對血管內(nèi)皮細胞、神經(jīng)元等細胞的多靶點、階段特異調(diào)控。近年來，基于外泌體的促再生修復(fù)策略受到了廣泛的關(guān)注。然而，現(xiàn)有策略面臨外泌體壽命短（僅24~4小時）、劑量低以及具有特異性細胞調(diào)控功能的miRNA不可變等挑戰(zhàn)，仍難以再現(xiàn)天然生理過程中復(fù)雜、動態(tài)的調(diào)控進程，嚴重限制了其在血管神經(jīng)協(xié)同修復(fù)方面的應(yīng)用。

  11月21日，中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院智能醫(yī)用材料與器械研究中心杜學(xué)敏研究員團隊，在精準調(diào)控外泌體分泌的活性界面材料方面取得重要研究進展。相關(guān)成果以“A ferroelectric living interface for fine-tuned exosome secretion toward physiology-mimetic neurovascular remodeling”為題，發(fā)表在Cell Press旗下旗艦期刊Matter上。該活性界面材料（LIFES）結(jié)合聚偏氟乙烯-三氟乙烯（P(VDF-TrFE)）基智能高分子復(fù)合材料層與間充質(zhì)干細胞的活細胞層，通過復(fù)合材料層的拓撲和電信號對間充質(zhì)干細胞的調(diào)控，不但實現(xiàn)了外泌體的持久（約192小時）、大量（提升約8倍）釋放，并且可在血管神經(jīng)修復(fù)的不同階段調(diào)控外泌體中的miRNA（前期促血管生成、后期促神經(jīng)再生），模擬天然血管神經(jīng)修復(fù)過程中的階段特異調(diào)控作用，從而有效促進活體血管神經(jīng)的協(xié)同修復(fù)，在智能生物醫(yī)用材料與器械領(lǐng)域有著重大應(yīng)用前景。

圖1 促血管神經(jīng)協(xié)同修復(fù)的LIFES設(shè)計。LIFES由P(VDF-TrFE)基智能高分子復(fù)合材料層和活細胞層組成，其中復(fù)合材料可提供用于細胞調(diào)控的拓撲、壓電和光熱釋電信號。

圖2 LIFES的復(fù)合材料層對間充質(zhì)干細胞的調(diào)控。（a-c）復(fù)合材料層的取向結(jié)構(gòu)引導(dǎo)間充質(zhì)細胞定向排列。（d-f）拓撲信號協(xié)同壓電信號促進間充質(zhì)干細胞神經(jīng)樣分化。（g-o）光熱釋電信號激發(fā)間充質(zhì)干細胞的電生理響應(yīng)，引發(fā)鈣離子內(nèi)流。

圖3 LIFES外泌體分泌的精準調(diào)控。（a-c）第一階段（0~5天）促進富含抗炎和促血管生成miRNA外泌體的分泌。（d-f）第一階段（6~8天）促進富含促神經(jīng)再生miRNA外泌體的分泌。（g）LIFES可模擬生理過程中外泌體多靶點、階段特異的天然調(diào)控作用。

圖4 LIFES外泌體分泌精準調(diào)控的機制。（a-d）第一階段（0~5天），拓撲和壓電信號激活MAPK/ERK和PI3K/AKT信號通路。（e-f）第二階段（6~8天），光熱釋電信號激活鈣離子信號通路與溫度響應(yīng)相關(guān)信號通路。

圖5 LIFES促血管神經(jīng)修復(fù)的體外評價。（a-f）促進血管內(nèi)皮細胞遷移及毛細血管樣網(wǎng)絡(luò)形成。（g-l）促進神經(jīng)生長和神經(jīng)間連接。

圖6 LIFES加速糖尿病傷口血管神經(jīng)協(xié)同修復(fù)。（a-c）加速糖尿病傷口的無疤痕愈合。（d-f）促進糖尿病傷口的血管神經(jīng)協(xié)同修復(fù)。（g-h）改善毛囊和腺體等功能性皮膚附屬結(jié)構(gòu)的再生。

  中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院智能醫(yī)用材料與器械研究中心杜學(xué)敏研究員為該論文的通訊作者，博士研究生彭明星、趙啟龍副研究員為共同第一作者，深圳理工大學(xué)生命健康學(xué)院王玉田教授、柴安平博士以及香港大學(xué)機械工程系王敏教授為該論文共同作者，在研究中給予了大量幫助。

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