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福大楊黃浩教授/張進(jìn)教授、福醫(yī)大附一醫(yī)院吳巧藝主任醫(yī)師 AFM：氧化應(yīng)激驅(qū)動(dòng)的多模態(tài)抗菌電子皮膚貼片用于慢性傷口實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)與治療
2025-02-24  來(lái)源：高分子科技

  慢性傷口愈合由于高發(fā)病率和相關(guān)負(fù)擔(dān)已成為一個(gè)全球性關(guān)注的健康問(wèn)題，因此促進(jìn)組織重塑并實(shí)現(xiàn)對(duì)傷口狀態(tài)的可視化監(jiān)測(cè)，具有重大意義。傳統(tǒng)治療手段如自體和異體皮膚移植，面臨著供體有限以及免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)高的困境；臨床常用的紗布、繃帶等傷口敷料，功能單一，不僅需要頻繁消毒與更換，還可能對(duì)傷口造成二次傷害。此外，慢性傷口的愈合機(jī)制復(fù)雜，迫切需要能夠精準(zhǔn)調(diào)控細(xì)胞類型與分子機(jī)制的新型多功能生物材料。組織工程支架憑借其三維多孔結(jié)構(gòu)，為細(xì)胞黏附、增殖、分化提供了良好條件，且具有來(lái)源充足、可調(diào)節(jié)性高等優(yōu)勢(shì)；而電刺激也已被證明對(duì)傷口愈合過(guò)程具有實(shí)質(zhì)性的影響，二者在慢性傷口治療領(lǐng)域均展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。然而，現(xiàn)有治療策略在同步實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)創(chuàng)面愈合狀態(tài)方面仍存在一定的不足。


  鑒于此，福州大學(xué)楊黃浩教授、張進(jìn)教授與福建醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院吳巧藝主任醫(yī)師合作，成功研制出一種新型三層結(jié)構(gòu)電子皮膚貼片（TENG-gel）。TENG-gel通過(guò)將聚二甲基硅氧烷/聚四氟乙烯薄膜（PDMS/PTFE）、共晶鎵銦（E-GaIn）以及季銨鹽殼聚糖（QCS）/聚丙烯酰胺（PAAM）/海藻酸鈉（SA）@二硫化鉬（MoS2）納米片復(fù)合水凝膠（HQPS@MoS2）進(jìn)行逐層整合，基于摩擦納米發(fā)電機(jī)的接觸-分離模式，實(shí)現(xiàn)了無(wú)線自供電功能。TENG-gel具備出色的多模式抗菌性能與炎癥控制能力，細(xì)菌抑制率高達(dá)96.2% ± 1.5%。同時(shí)，還能夠產(chǎn)生電刺激對(duì)傷口微環(huán)境進(jìn)行精細(xì)調(diào)控，有效刺激細(xì)胞活性并推動(dòng)組織重塑，為加速傷口再生創(chuàng)造有利條件。更為關(guān)鍵的是，溫度和應(yīng)力作為慢性傷口愈合程度的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)，可基于該電子皮膚貼片在傷口愈合實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)過(guò)程中的電信號(hào)變化被間接讀取，從而精準(zhǔn)反饋傷口愈合的階段性信息。此外，傷口一旦受到外部環(huán)境因素干擾，該皮膚貼片將及時(shí)發(fā)出警報(bào)。總之，這款含有納米酶的電子皮膚貼片為全球慢性傷口治療領(lǐng)域的發(fā)展注入全新活力，對(duì)于醫(yī)護(hù)人員長(zhǎng)期高效管理和實(shí)時(shí)精準(zhǔn)監(jiān)測(cè)傷口愈合進(jìn)程具有重大意義。




  該研究近期以“Multi-Modal Antibacterial E-Skin Patch Driven by Oxidative Stress for Real-Time Wound-Status Monitoring and Integrated Treatment of Chronic Wounds”為題發(fā)表在《Advanced Functional Materials》上。

圖1. 具有多模態(tài)抗菌、無(wú)線自供電和實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)特性的TENG-gel E-skin貼片用于慢性傷口修復(fù)


【PDMS/PTFE薄膜的物理和自供電性能】


  為生成加速細(xì)胞遷移和增殖、促進(jìn)傷口愈合的內(nèi)源性電場(chǎng)（EF），研究人員成功制備了一種易于電子轉(zhuǎn)移的PDMS/PTFE復(fù)合薄膜。通過(guò)調(diào)整PDMS/PTFE的重量比為100:1、50:1、10:1和5:1，成功制備了4種性能各異的PDMS/PTFE薄膜。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，隨著PTFE添加量增加，PDMS/PTFE薄膜疏水性和力學(xué)性能提升。當(dāng)重量比為 10:1時(shí)，電輸出最佳，綜合考慮多種性能，后續(xù)實(shí)驗(yàn)采用此比例薄膜制備皮膚貼片材料。測(cè)試表明，PDMS薄膜的短路電流（ISC）僅為11.4 nA，而PDMS/PTFE薄膜的輸出電流升高了3.8倍（43.1 nA）（圖2F），這主要是由于PTFE的強(qiáng)電子親和力。具體來(lái)說(shuō)，PTFE的螺旋C鏈骨架完全被F原子覆蓋，F原子具有很強(qiáng)的電負(fù)性，與金屬原子接觸時(shí)會(huì)吸引電子。此外，作為一種有效的摩擦負(fù)性材料，在PDMS微結(jié)構(gòu)表面產(chǎn)生微米或亞微米大小的微小PTFE毛刺也有助于增強(qiáng)PDMS/PTFE薄膜的摩擦電效應(yīng)，顯著提高其電輸出性能。與純PDMS薄膜相比，PDMS/PTFE薄膜表現(xiàn)出更好的自供電功能以形成內(nèi)源性EF，從而加速慢性傷口的愈合。并且，摩擦電材料在不同的外力作用下展現(xiàn)出不同的輸出性能，包括開路電壓（VOC）和ISC。在5 Hz固定頻率下，當(dāng)施加的外力從1 N增加到5 N時(shí)，ISC和VOC分別從22.4 nA增加到97.5 nA，從1.0 V增加到7.8 V（圖2G，H）。圖2I，J還顯示了PDMS/PTFE薄膜在不同工作頻率下輸出性能的變化。同樣，在固定5 N的作用力大小下，隨著工作頻率在1~5 Hz范圍內(nèi)的變化，ISC值也呈現(xiàn)出逐漸增加的趨勢(shì)，而VOC值則無(wú)顯著差異。這是因?yàn)楣ぷ黝l率的增加加速了電荷的感應(yīng)或轉(zhuǎn)移速率，但在外電路內(nèi)轉(zhuǎn)移的總電荷仍然保持不變。考慮到電輸出性能的穩(wěn)定性是生物電信號(hào)、離子轉(zhuǎn)移和細(xì)胞增殖的關(guān)鍵因素，將PDMS/PTFE薄膜浸泡在不同的溶液中或?qū)⑵浔┞对诳諝庵虚L(zhǎng)達(dá)36天，展現(xiàn)了其電輸出性能的穩(wěn)定可靠性（圖2K?N）。


  PDMS/PTFE薄膜的摩擦電傳感機(jī)制依賴接觸起電，可以用重疊電子云（OEC）模型解釋（圖2O）。PDMS/PTFE薄膜（材料A）和E-GaIn（材料B）在原子尺度上接觸之前，它們各自的電子云保持獨(dú)立。電勢(shì)將電子緊緊地束縛在特定的軌道上以防止電子的轉(zhuǎn)移。當(dāng)兩種材料緊密接觸時(shí)，它們的電子云重疊并形成鍵。一旦施加外力（如壓力或摩擦力），鍵長(zhǎng)縮短，導(dǎo)致從最初的單勢(shì)阱過(guò)渡到不對(duì)稱的雙勢(shì)阱。最終，電子云重疊削弱了原子之間的能量屏障，促進(jìn)了電子從一個(gè)原子轉(zhuǎn)移到另一個(gè)原子。根據(jù)OEC模型，PDMS/PTFE薄膜展現(xiàn)出了作為皮膚貼片自供電材料的巨大潛力。


圖2. PDMS/PTFE薄膜的物理特性和電輸出性能


【HQPS@MoS?的物理性能、光熱性能、類過(guò)氧化物酶（POD）活性及抗菌性能】


  二硫化鉬（MoS?）納米片通常展現(xiàn)出卓越的光熱性能、導(dǎo)電性能、催化活性以及機(jī)械強(qiáng)度。具體而言，MoS?納米片具有可調(diào)節(jié)帶隙，這使MoS?更適合在生物傳感和光學(xué)傳感等領(lǐng)域應(yīng)用；此外，MoS?納米片獨(dú)特的S-Mo-S層狀結(jié)構(gòu)與其催化活性相結(jié)合，有助于增強(qiáng)復(fù)合水凝膠的抗菌性能；更重要的是，MoS?納米片在水凝膠中的均勻分布賦予了其足夠的機(jī)械強(qiáng)度以維持水凝膠結(jié)構(gòu)完整性并使其能夠承受周圍組織施加的壓力，從而提高傷口愈合效率。綜上所述，研究人員采用液相剝離法，以L-賴氨酸作為剝離劑合成了MoS?納米片，將其摻入水凝膠中以實(shí)現(xiàn)加速傷口愈合并實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)電信號(hào)的功能。


  在808nm（1.5 W cm?2）的近紅外（NIR）照射下，HQPS@MoS?水凝膠的光熱響應(yīng)顯著增強(qiáng)，照射13 min后，HQPS@MoS?水凝膠的溫度升高（ΔT= 15.1°C）比HQPS水凝膠（ΔT = 0.9°C）高出16倍，光熱轉(zhuǎn)換效率為44.38%（圖3B）。通過(guò)3,3'',5,5''-四甲基聯(lián)苯胺（TMB）比色法證實(shí)MoS?具有類過(guò)氧化物酶（POD）催化活性，將H?O?催化生成具有細(xì)胞毒性的羥基自由基（?OH）（圖3D，E，I）。研究人員利用平板計(jì)數(shù)法進(jìn)一步評(píng)估HQPS@MoS?水凝膠的抗菌性能（圖3F），相應(yīng)的定量分析如圖3G、H所示。有趣的是，MoS?納米片的摻入顯著增強(qiáng)了抗菌性能，對(duì)于HQPS@MoS?組，大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的抗菌率分別比HQPS組提高了1.6倍和1.2倍，這主要?dú)w因于MoS?納米片鋒利邊緣帶來(lái)的納米刀效應(yīng)。MoS?納米片超薄和獨(dú)特的S-Mo-S層狀結(jié)構(gòu)使其能夠在幾秒鐘內(nèi)輕松插入細(xì)菌細(xì)胞膜中，破壞磷脂雙分子層，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)泄漏，最終實(shí)現(xiàn)抗菌功能。此外，與HQPS@MoS?組相比，HQPS@MoS? + H?O?組對(duì)大腸桿菌和金黃色葡萄球菌也表現(xiàn)出增強(qiáng)的抑菌能力。結(jié)果充分表明，MoS?納米片催化低濃度H?O?生成具有強(qiáng)抗菌活性的細(xì)胞毒性?OH，從而在一定程度上表現(xiàn)出有效的抑菌行為。MoS?納米片的鋒利程度實(shí)際上是一個(gè)重要參數(shù)，可能會(huì)影響其納米刀效應(yīng)、催化活性和電刺激行為，并進(jìn)一步影響皮膚貼片的抗菌和傷口愈合性能。研究人員在后續(xù)研究中將全面深入地研究MoS?納米片鋒利程度的變化，以提高TENG-gel的治療效果，并實(shí)現(xiàn)其對(duì)不同嚴(yán)重程度組織損傷愈合的廣譜適用性。如圖3J所示，MoS?納米片的物理形態(tài)和類POD活性在酸性感染部位破壞細(xì)菌膜、DNA和蛋白質(zhì)，最終導(dǎo)致細(xì)菌失活。更重要的是，由于光熱療法在細(xì)菌附近產(chǎn)生的局部高溫，通過(guò)誘導(dǎo)蛋白質(zhì)變性和核酸降解進(jìn)一步加劇了細(xì)菌損傷，從而破壞了細(xì)菌生物活性。總之，MoS?納米片的物理破壞、催化活性和光熱效應(yīng)的協(xié)同作用提供了一種高效的抗菌機(jī)制，使HQPS@MoS?水凝膠成為控制慢性傷口感染的有前途的候選材料。


圖3. HQPS@MoS2水凝膠的物理、光熱、類POD活性和抗菌性能的表征


【TENG-gel皮膚貼片的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性及雙溫度/應(yīng)變傳感性能】


  研究人員結(jié)合PDMS/PTFE薄膜和HQPS@MoS?水凝膠優(yōu)異的物理、自供電和抗菌性能，開發(fā)了一種新型電子皮膚貼片（TENG-gel）以促進(jìn)慢性傷口愈合并實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。在PDMS/PTFE薄膜上均勻沉積導(dǎo)電層E-GaIn，為電信號(hào)提供傳輸路徑，隨后進(jìn)一步結(jié)合負(fù)責(zé)促進(jìn)皮膚再生的HQPS@MoS?水凝膠層（圖4A）。值得注意的是，研究人員通過(guò)100次扭轉(zhuǎn)、彎曲甚至在水中搖晃等實(shí)驗(yàn)均顯示出TENG -gel的三層界面的完整結(jié)合（圖4D?H）。這種界面粘附主要?dú)w因于E-GaIn與PDMS/PTFE薄膜或HQPS@MoS?水凝膠之間形成的金屬配位鍵，實(shí)現(xiàn)了各層之間的穩(wěn)定連接。此外，Ga3?可能與水凝膠表面暴露的大量羧基/羥基交聯(lián)，主動(dòng)與水凝膠形成緊密的界面并抑制E-GaIn液滴擴(kuò)散到水凝膠內(nèi)部。除了保持三層之間的緊密連接外，HQPS@MoS?水凝膠通過(guò)與多種底物形成豐富的氫鍵、配位鍵、共價(jià)鍵以及摩擦力表現(xiàn)出了有效粘附，為電信號(hào)傳輸?shù)絺谔峁┝丝煽康膶?dǎo)電途徑，有利于促進(jìn)細(xì)胞遷移、加速血管生成和微環(huán)境重塑（圖4G）。


  鑒于慢性傷口復(fù)雜的病理生理性質(zhì)，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)傷口愈合以評(píng)估健康狀況對(duì)于制定臨床長(zhǎng)期管理策略至關(guān)重要。溫度是傷口愈合過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵參數(shù)，據(jù)報(bào)道，傷口愈合炎癥階段的溫度變化在38至40°C之間。因此，研究人員設(shè)定了一個(gè)溫度變化范圍（35–45°C）來(lái)模擬炎癥狀態(tài)，并評(píng)估TENG-gel的溫度傳感性能。通過(guò)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)不同溫度下的電阻變化率，展示了其輸出信號(hào)的高重復(fù)性/穩(wěn)定性以及及時(shí)響應(yīng)特性，充分證實(shí)了其精確的溫度傳感功能（圖4I?L）。電阻率隨溫度升高而增加，這種現(xiàn)象是由于E-GaIn層中熱振動(dòng)加劇和界面原子碰撞增強(qiáng)，通過(guò)增強(qiáng)電子散射和降低載流子遷移率來(lái)提高電阻率。在組織修復(fù)過(guò)程中，外力導(dǎo)致的傷口過(guò)度變形容易引發(fā)新組織損傷、血管損傷和水腫等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的治療效果。在此背景下，對(duì)傷口進(jìn)行持續(xù)的現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)測(cè)并為患者特別是對(duì)于感知受損的患者提供過(guò)度變形的實(shí)時(shí)預(yù)警和及時(shí)治療是必要的。研究人員在在循環(huán)拉伸和釋放測(cè)試過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，TNEG-gel的相對(duì)電阻變化（?R/R?）隨施加應(yīng)變從5%到150%而單調(diào)增加（圖4M）。值得注意的是，該貼片在5%的小應(yīng)變下具有高靈敏度、重復(fù)性和響應(yīng)性（0.25 s）（圖4N）。這種敏感的應(yīng)力傳感行為無(wú)疑歸因于中間層E-GaIn。在應(yīng)變作用下，E-GaIn層變薄并通過(guò)增加導(dǎo)電路徑和縮短載流子的傳輸距離，有效地提高了電子傳輸效率。接著，研究人員將柔性、組織粘附性的TENG-gel貼附在不同的關(guān)節(jié)表面（食指、手腕等），通過(guò)實(shí)時(shí)變化的電信號(hào)來(lái)驗(yàn)證其對(duì)外力沖擊的及時(shí)預(yù)警能力（圖4O，P）。總體而言，這些結(jié)果充分證明了所制備的TENG-gel具有無(wú)線自供電特性，無(wú)需連接外部電源設(shè)備即可高效產(chǎn)生連續(xù)電信號(hào)。與有線供電設(shè)備相比，研究人員提出的TENG-gel具有更好的可操作性和便攜性，在可穿戴設(shè)備、傷口愈合監(jiān)測(cè)和損傷預(yù)防等領(lǐng)域具有巨大應(yīng)用潛力。


圖4. TENG-gel皮膚貼片的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性及溫度/應(yīng)變雙傳感性能


【TENG誘導(dǎo)的電刺激電刺激對(duì)體外細(xì)胞遷移和鋪展的影響】


  研究人員選用小鼠胚胎成纖維（NIH/3T3）細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞毒性和細(xì)胞活力檢測(cè)，驗(yàn)證了HQPS@MoS?水凝膠具有出色的細(xì)胞相容性（圖5A，E）。細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)是模擬傷口愈合過(guò)程的代表性體外模型。他們比較了TENG誘導(dǎo)的電刺激（TENG（+））和無(wú)刺激（TENG（?））條件下的細(xì)胞遷移行為，結(jié)果表明電刺激對(duì)NIH/3T3細(xì)胞的遷移和增殖具有顯著影響（圖5B，F）。在電刺激下，NIH/3T3細(xì)胞的定向遷移產(chǎn)生收縮力使傷口更快閉合。另外，細(xì)胞骨架及其結(jié)合蛋白是細(xì)胞遷移的基礎(chǔ)，基于肌動(dòng)蛋白的微絲決定了細(xì)胞的定向運(yùn)動(dòng)。如圖5C所示，與對(duì)照組和TENG（?）組相比，TENG（+）組在兩個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)均表現(xiàn)出更豐富的由肌動(dòng)蛋白聚合形成的片狀偽足和絲狀偽足（紅色箭頭），以及更寬且更密集的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)（圖5C，G，H）。圖5D展示了電刺激誘導(dǎo)三維細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)的膠原纖維排列為成纖維細(xì)胞的形態(tài)調(diào)整提供接觸導(dǎo)向作用。此外，電刺激改變了細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白的重組，導(dǎo)致偽足形成，并通過(guò)在細(xì)胞膜周圍產(chǎn)生牽引力來(lái)促進(jìn)細(xì)胞遷移。其次，電刺激可能通過(guò)影響細(xì)胞周期、調(diào)節(jié)離子通道和信號(hào)通路（如細(xì)胞內(nèi)鈣離子、MAPK/ERK以及PI3K/Akt）來(lái)影響細(xì)胞的增殖和分化行為。


  為了進(jìn)一步闡明電刺激的潛在作用機(jī)制，研究人員對(duì)NIH/3T3細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析以檢測(cè)TENG（?）組和TENG（+）組間的差異表達(dá)基因（DEGs）。使用P≤0.05的閾值和FC≥1.2對(duì)數(shù)據(jù)集進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，隨后對(duì)處理后的差異表達(dá)基因進(jìn)行層次聚類。主成分分析圖和層次聚類樹狀圖表明兩組具有不同的基因表達(dá)模式（圖5I、J）。隨后確定了差異表達(dá)基因，TENG（+）組顯示了1356個(gè)基因上調(diào)（橙色）和1748個(gè)基因下調(diào)（藍(lán)色），突出了TENG產(chǎn)生的電刺激在調(diào)節(jié)細(xì)胞行為中起著重要的作用（圖5K?M）。值得注意的是，含Mamdc4和Snapc2的上調(diào)與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、粘附和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)密切相關(guān)，為促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。同時(shí)，PPI網(wǎng)絡(luò)圖共涉及緊密相連的57個(gè)節(jié)點(diǎn)和85條邊，表明這些靶點(diǎn)可能是電刺激有效誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖或遷移的核心靶蛋白。此外，功能富集分析為受電刺激影響的分子通路提供了更深入的見(jiàn)解。如圖5N所示，電刺激處理影響了11個(gè)分子功能、20個(gè)生物過(guò)程和4個(gè)細(xì)胞成分。生物過(guò)程分析表明這些差異表達(dá)基因主要參與細(xì)胞過(guò)程、生物調(diào)節(jié)和代謝，直接調(diào)節(jié)了細(xì)胞增殖和遷移。圖5O中的KEGG通路分析顯示電刺激處理細(xì)胞的差異表達(dá)基因主要涉及TGF-β、Wnt、MAPK、PI3K-Akt、Hippo、Hedgehog和Toll樣受體信號(hào)通路，表明電刺激通過(guò)激活這些信號(hào)通路增強(qiáng)了NIH/3T3細(xì)胞的增殖、遷移和細(xì)胞骨架鋪展，有效調(diào)控了動(dòng)態(tài)微環(huán)境并加速了傷口愈合。


圖5. TENG對(duì)細(xì)胞活力的影響


【體內(nèi)皮膚再生性能】


  鑒于TENG-gel在體外具有出色的抗菌活性、無(wú)線自供電能力和雙傳感性能，研究人員在小鼠全層皮膚缺損模型（缺損直徑為7 mm）中評(píng)估其皮膚再生性能。在最初的3天，分別使用對(duì)照組、商品敷料組、商品敷料 + NIR組、TENG-gel組和TENG-gel + NIR組進(jìn)行處理，隨后在第0、3、6、9、1和14天觀察傷口愈合狀態(tài)。體內(nèi)的代表性照片、傷口閉合痕跡和傷口收縮面積（圖6A?C）顯示，處理3天后，對(duì)照組和商品敷料組出現(xiàn)嚴(yán)重炎癥和化膿現(xiàn)象。由于一定程度的感染，除TENG-gel + NIR組外，其他組在術(shù)后第9天出現(xiàn)明顯的疤痕和結(jié)痂現(xiàn)象。一方面，由于HQPS@MoS?水凝膠具有卓越的吸水性能，TENG-gel的內(nèi)層有效地吸收分泌物，降低局部傷口張力并保持傷口表面干燥。另一方面，PDMS/PTFE薄膜理想的疏水特性使其對(duì)任何表面物質(zhì)的粘附力極低，從而確保了防污性能，有效地保護(hù)傷口免受外部污染物的侵害。


  在第7天和第14天進(jìn)一步進(jìn)行H&E和Masson染色，以評(píng)估傷口愈合過(guò)程中的組織學(xué)變化。肉芽組織由成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、基質(zhì)蛋白和新生血管組成，在傷口愈合的早期階段起著至關(guān)重要的保護(hù)作用，與周圍組織的整合是評(píng)估組織再生的關(guān)鍵指標(biāo)。隨著受損組織的大量恢復(fù)，第14天TENG-gel組和TENG-gel + NIR組與正常皮膚組織的整合程度最高（圖6E，G）。此外，重新上皮化（黃色箭頭）作為一種功能性屏障，負(fù)責(zé)防止傷口感染和水分流失。TENG-gel + NIR組呈現(xiàn)出與正常皮膚非常相似的新形成的表皮。而對(duì)照組由于缺乏抗菌成分導(dǎo)致大量中性粒細(xì)胞出現(xiàn)，顯示出分布不均勻的肥厚性疤痕。更重要的是，TENG-gel + NIR組在第14天新形成的毛囊和皮脂腺的比例比第7天顯著增加了1.6倍，展示了其卓越的組織再生能力（圖6E，H，I）。真皮中的膠原蛋白沉積在提高組織強(qiáng)度、加速組織重塑以及為細(xì)胞增殖創(chuàng)造有利的微環(huán)境方面也起著重要作用。Masson染色顯示各組之間的膠原蛋白含量存在顯著差異。在第14天的TENG-gel + NIR組中顯示出更多的膠原蛋白沉積，膠原纖維排列更密集，與對(duì)照組相比增加了約2.4倍（圖6F，J）。


圖6. TENG-gel電子皮膚貼片在體內(nèi)促進(jìn)傷口愈合的作用


【體內(nèi)組織學(xué)、免疫組織化學(xué)及生物安全性分析】


  為了仔細(xì)研究傷口部位促炎細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子的表達(dá)水平，研究人員對(duì)傷口組織進(jìn)行了免疫組化分析，進(jìn)一步探究傷口愈合的潛在機(jī)制。值得注意的是，傷口感染的嚴(yán)重程度通常與典型促炎因子如白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平的升高相關(guān)，這些是細(xì)菌感染臨床診斷的敏感指標(biāo)。如圖7A所示，在對(duì)照組的傷口部位可以清楚地觀察到大量促炎細(xì)胞因子標(biāo)志物（棕色）。特別是IL-6的表達(dá)，第7天時(shí)TENG-gel + NIR處理組與對(duì)照組相比降低了約8.9倍，這表明所制備的TENG-gel皮膚貼片通過(guò)減少感染有效地促進(jìn)了傷口恢復(fù)（圖7C，D）。具體而言，在傷口愈合的初始階段，電刺激激活了ERK/P13K信號(hào)通路，促進(jìn)離子通道上調(diào)和Ca2?內(nèi)流。特別是巨噬細(xì)胞中類似TRPV2的Ca2?內(nèi)流，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活性并增強(qiáng)細(xì)菌吞噬作用，減輕嚴(yán)重炎癥。而在隨后的增殖階段，電刺激通過(guò)激活ERK1/2/p38絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路進(jìn)一步抑制IL-6的表達(dá)，有助于形成抗炎微環(huán)境。


  此外，生長(zhǎng)因子對(duì)促進(jìn)傷口愈合有很大影響。例如，血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子-1（CD31）是一種在早期血管生成中表達(dá)的跨膜蛋白，主要用作免疫組化染色標(biāo)記物（棕色），以證明內(nèi)皮組織的存在并評(píng)估血管生成水平；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）分別是具有促進(jìn)血管生成和誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)形成能力的細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)。與對(duì)照組的CD31標(biāo)志物的半定量結(jié)果相比，商品敷料 + NIR組和TENG-gel + NIR組的微血管密度顯著增加，這表明具有光熱療法特性的TENG-gel通過(guò)改善血液循環(huán)和緩解局部缺氧促進(jìn)了傷口部位的微血管生成（圖7B，E）。TENG-gel + NIR組的VEGF指標(biāo)在第7天和第14天分別比對(duì)照組高約3.0倍和2.5倍，且TGF-β的表達(dá)在第14天的TENG-gel + NIR組中達(dá)到峰值，為22.8% ± 1.9%（圖7B，F，G）。這些免疫染色結(jié)果表明，TENG-gel + NIR組有效上調(diào)了對(duì)血管生成和組織重建至關(guān)重要的生長(zhǎng)因子。除了評(píng)估傷口愈合效果外，研究人員還對(duì)植入樣品14天后小鼠的器官（心、肝、脾、肺和腎）進(jìn)行組織學(xué)分析和血液生化指標(biāo)評(píng)估，表明了TENG-gel在體內(nèi)具有出色的生物相容性（圖7H?K）。值得注意的是，由于小鼠和人類之間的生理反應(yīng)不同，在小鼠模型實(shí)驗(yàn)中獲得的理想生物安全性結(jié)論是否適用于人體，未來(lái)需要使用大型動(dòng)物模型進(jìn)一步全面研究。


圖7. 體內(nèi)不同組別傷口組織的組織學(xué)、免疫組化和生物安全性分析


【體內(nèi)傷口愈合的實(shí)時(shí)信號(hào)監(jiān)測(cè)與精準(zhǔn)反饋】


  基于前期大量的體外實(shí)驗(yàn)，研究人員已證實(shí)TENG-gel皮膚貼片具備精確的溫度/應(yīng)變雙傳感功能，為后續(xù)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對(duì)傷口愈合過(guò)程進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。圖8A展示了小鼠全層皮膚缺損模型中不同傷口愈合階段的電信號(hào)監(jiān)測(cè)時(shí)間軸以及傷口微環(huán)境的示意圖。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，皮膚傷口愈合過(guò)程中的溫度波動(dòng)可分為以下三個(gè)階段（圖8B）：第1天至第5天的初始升溫階段（低于39°C），此階段對(duì)應(yīng)炎癥期；第5天至第9天的穩(wěn)定階段（39?40°C），反映了血管生成情況；第9天至第14天的降溫階段（約38°C），表明進(jìn)入組織重塑期。研究人員對(duì)TENG-gel在傷口愈合過(guò)程中的電輸出進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示其呈現(xiàn)出與溫度趨勢(shì)相符的三階段變化（圖8C，D）。然而在第三階段，研究人員觀察到與溫度變化相反的趨勢(shì)，第11天電壓顯著上升至1.38 V，這種電位上升可能歸因于溫度以外的因素。具體而言，細(xì)胞遷移產(chǎn)生的牽引力、傷口愈合過(guò)程中的皮膚組織張力以及小鼠活動(dòng)所產(chǎn)生的外力，在宏觀或微觀層面共同對(duì)電信號(hào)輸出的放大起到了重要作用（圖8E）。總之，這些研究結(jié)果表明，傷口愈合過(guò)程中的電壓變化與溫度及機(jī)械應(yīng)力的變化相關(guān)，為評(píng)估愈合階段提供了一種直觀的方法，從而精準(zhǔn)反饋傷口過(guò)程中的階段性信息，有助于臨床醫(yī)生優(yōu)化治療策略以加速康復(fù)進(jìn)程。在復(fù)雜的組織重建過(guò)程中，對(duì)組織缺損部位的沖擊或摩擦可能會(huì)導(dǎo)致新生組織受損、皮下毛細(xì)血管破裂、局部充血以及水腫，進(jìn)而減緩傷口愈合進(jìn)程。為模擬現(xiàn)實(shí)場(chǎng)景，研究人員將意外撞擊、水流沖擊、極寒和高溫環(huán)境等外部刺激施加于傷口部位的TENG-gel上，深入分析了這些條件下的電信號(hào)變化（圖8G?J）。當(dāng)施加不同刺激時(shí)，電信號(hào)變化能被迅速讀取，這種及時(shí)的警報(bào)有望指導(dǎo)患者采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施或調(diào)整治療方案。綜上所述，TENG-gel電子皮膚貼片在推進(jìn)傷口修復(fù)技術(shù)方面邁出了重要一步，同步實(shí)現(xiàn)了對(duì)傷口愈合進(jìn)程的加速作用和可視化功能。


圖8. TENG-gel皮膚貼片實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)的體內(nèi)評(píng)價(jià)


  論文共同第一作者為福州大學(xué)化學(xué)學(xué)院研究生劉婉玲以及福建醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院研究生葉君成。通訊作者為福州大學(xué)化工學(xué)院張進(jìn)教授、化學(xué)學(xué)院楊黃浩教授，以及福建醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院吳巧藝主任醫(yī)師。


  該工作得到科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃青年科學(xué)家項(xiàng)目、新基石研究員項(xiàng)目、中國(guó)科協(xié)青年人才托舉工程、國(guó)家自然科學(xué)基金、福建省雛鷹計(jì)劃青年拔尖人才項(xiàng)目、福建省衛(wèi)健委科技計(jì)劃醫(yī)藥創(chuàng)新項(xiàng)目、福建省衛(wèi)生科技項(xiàng)目、福建省泉州市高層次人才創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)計(jì)劃等基金的資助。


  原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202424698

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