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  隨著人類對癌癥病理機(jī)制的深入了解以及醫(yī)療技術(shù)、設(shè)備的不斷完善，預(yù)防和早期診斷將是降低癌癥發(fā)病率和死亡率的有效措施。其中，磁共振成像（MRI）技術(shù)已成為當(dāng)今臨床診斷中最有力的檢測手段之一，特別是用于腫瘤的較早期診斷，可使治療成功率有顯著提高。然而，盡管MRI的空間分辨率很高，但是單純使用MRI成像的靈敏度卻不高。因而需要使用造影劑來輔助成像，增強(qiáng)信號對比度和提高組織圖像的分辨率。如何制備高弛豫效率、生物相容、腫瘤靶向性的大分子造影劑是這一領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)。近來，中國科學(xué)院蘇州納米技術(shù)與納米仿生研究所納米生物醫(yī)學(xué)部裴仁軍團(tuán)隊在基于生物相容高分子的腫瘤靶向的MRI分子影像探針及微小腫瘤早期診斷方面取得系列進(jìn)展。

  殼聚糖是一種天然可生物降解多糖，生物相容性好，被認(rèn)為是一種很好的影像試劑載體。課題組通過將寡聚乙烯亞胺接枝到殼聚糖上，并修飾Gd-DTPA和葉酸分子，制備了大分子MRI造影劑。體外和體內(nèi)實驗結(jié)果證明，相較于臨床上使用的小分子Gd-DTPA，其弛豫效率顯著提高；交聯(lián)葉酸分子的造影劑能夠明顯提高造影劑在腫瘤處的富集，顯著提高腫瘤的成像分辨率 (J. Magn. Reson. Imaging, 2016, 44, 23-29)。課題組進(jìn)一步以生物可降解的聚天冬氨酸衍生物為載體制備大分子造影劑，活體實驗表明，所制備的大分子造影劑能顯著提高腫瘤分辨率和成像時間（J. Mater. Chem. B., 2016, 4, 3324-3330）。這樣一些可生物降解的大分子雖然表現(xiàn)出優(yōu)異的腫瘤成像效果，但是其活體內(nèi)降解速率不可控。隨后，課題組利用雙硫鍵在還原條件下可快速裂解這一特性，制備了主鏈含雙硫鍵，側(cè)鏈為短的聚賴氨酸分子，并修飾上Gd-DTPA和葉酸分子，制備了一種可快速還原裂解的大分子造影劑。雙硫鍵可在數(shù)分鐘內(nèi)完全斷裂，使得大分子造影劑降解成小分子；其活體MRI成像則表明，相較于臨床上使用造影劑，所制備的大分子造影劑具有更高的成像對比度及更長的成像時間窗口 (Bioconjugate Chem., 2016, 27, 151-158)。

  進(jìn)一步地，課題組以賴氨酸為原料，通過一步法制備了超支化聚賴氨酸，并基于此構(gòu)建大分子造影劑（如圖1）。與上述線形大分子造影劑相比，超分子聚賴氨酸能夠明顯增加分子的剛性，同時，將釓螯合物連接在超支化聚賴氨酸末端氨基上，還能夠使釓離子充分與外界水交換，從而提高弛豫效率。更重要的是，這種簡單、低成本、高產(chǎn)率合成大分子造影劑的方法對于后續(xù)醫(yī)學(xué)應(yīng)用的推進(jìn)非常重要。體內(nèi)實驗證明，通過修飾葉酸分子的造影劑可以明顯提高造影劑在腫瘤處富集和成像時間(Biomacromolecules, 2016, 17, 2302-2308) 。

  核酸適配體（Aptamer）是近年來研究最活躍的新型生物識別分子之一，具有親和力強(qiáng)、特異性高、免疫原性小等諸多優(yōu)點，是一類有巨大應(yīng)用潛力的靶向分子，已廣泛用于靶向遞送的研究。課題組探索了利用適配體作為靶向基團(tuán)構(gòu)建敏感型脂質(zhì)體造影劑（如圖2）。通過將Gd-DTPA裝載進(jìn)溫敏型脂質(zhì)體，并在脂質(zhì)體表面修飾上AS1411適配體，科研人員系統(tǒng)研究了所制備溫敏型脂質(zhì)體的溫度敏感性和靶向性（Biomacromolecules, 2015, 16, 2618-2623）。

  上述工作獲得了國家自然科學(xué)基金、中科院/國家外國專家局創(chuàng)新國際團(tuán)隊、中科院百人計劃、蘇州市科技計劃的大力支持。