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  近年來(lái)，雖然新型的癌癥療法大量涌現(xiàn)，但化療仍是癌癥治療的主要手段�；熅褪抢眉�(xì)胞毒藥殺死腫瘤細(xì)胞來(lái)抑制腫瘤的生長(zhǎng)�；熥畲蟮膯�(wèn)題是注射后這些藥物不可避免地會(huì)分布到正常器官組織中，毒害正常細(xì)胞、導(dǎo)致毒副作用，并由此導(dǎo)致了低療效。利用納米生物技術(shù)可減少藥物在一些重要器官組織中的分布而降低藥物的致命性毒副作用，但仍會(huì)在肝、脾及其它健康組織器官中蓄積，仍不可避免地導(dǎo)致肝脾毒性等系統(tǒng)毒性， 并可能出現(xiàn)用于藥動(dòng)學(xué)改變而產(chǎn)生的新毒副作用。

  浙江大學(xué)申有青教授提出了利用非細(xì)胞毒化物、通過(guò)作用于腫瘤的微環(huán)境（腫瘤生長(zhǎng)的“土壤”）來(lái)達(dá)到抑瘤效果的設(shè)想，這些無(wú)毒化合物即使分布到正常組織也不會(huì)損傷細(xì)胞而不會(huì)引起強(qiáng)的毒副作用。最近，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)無(wú)毒的聚硫脲樹(shù)枝狀高分子（polyacylthiourea dendrimer, 圖1），它們?cè)隗w外對(duì)正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞沒(méi)有任何殺傷作用，也不影響細(xì)胞的增殖，在體內(nèi)也不顯示任何毒副作用，其靜脈注射的小鼠半致死劑量高達(dá)1克/千克以上。但是，在不攜帶任何藥物分子的情況下，能夠在荷瘤小鼠體內(nèi)作用于過(guò)量的銅元素并降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)的活性氧簇（ROS），從而有效地抑制腫瘤新生血管的生成并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，呈現(xiàn)出比臨床一線抗腫瘤藥物—阿霉素—更高效的抑瘤效果。尤其重要的是，它不但能夠有效抑制實(shí)體瘤的腫瘤轉(zhuǎn)移，而且能夠抑制血液中循環(huán)腫瘤細(xì)胞在肺中的著床形成腫瘤，因而具有很強(qiáng)抗轉(zhuǎn)移的能力，其效果比臨床III期實(shí)驗(yàn)藥物四硫代鉬酸鹽(tetrathiomolybdate，TM)要好的多，大大延長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生存期，且在整個(gè)治療期小鼠不顯示任何系統(tǒng)毒性。 

圖1. 聚�；螂鍢�(shù)枝狀高分子（polyacylthiourea dendrimer）

  初步機(jī)理研究表明該無(wú)毒樹(shù)枝狀高分子不通過(guò)殺傷腫瘤細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤效果，而是通過(guò)改變腫瘤微環(huán)境間接抑制腫瘤的生長(zhǎng)。銅元素是腫瘤生成與生長(zhǎng)的必要元素，大量研究表明腫瘤患者體內(nèi)具有顯著提高的銅含量。研究發(fā)現(xiàn)聚硫脲樹(shù)枝狀高分子能夠降低腫瘤中的銅元素水平，從而抑制腫瘤新生血管的形成而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。但是，他們?cè)诜肿铀缴献饔脵C(jī)理、是否還有其它的抗腫瘤機(jī)制等還有待于進(jìn)一步研究。該工作開(kāi)辟了作用于腫瘤微環(huán)境的非細(xì)胞毒化物型抗腫瘤藥物這一新研究方向，具有重要意義。

  同時(shí)，該工作也提供了一種高效合成樹(shù)枝狀大分子的新方法。利用異硫氰酸酯-氨基和甲基丙烯酸酯基-巰基這兩種高效類(lèi)點(diǎn)擊反應(yīng)，設(shè)計(jì)了不對(duì)稱(chēng)的單體對(duì)，通過(guò)兩單體間的點(diǎn)擊反應(yīng)和簡(jiǎn)單的純化，即可高效制備該樹(shù)枝狀大分子：在實(shí)驗(yàn)室中一天即可以合成克級(jí)的第四代大分子。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，樹(shù)枝狀大分子的內(nèi)部結(jié)構(gòu)影響其抗腫瘤能力：內(nèi)部含酰基硫脲基團(tuán)的樹(shù)枝狀大分子顯著優(yōu)于含硫脲基團(tuán)的大分子。

  論文：A non-cytotoxic dendrimer with innate and potent anticancer and anti-metastatic activities

  鏈接：http://www.nature.com/articles/s41551-017-0130-9

  評(píng)論：Potent drugless dendrimers

  鏈接：http://www.nature.com/articles/s41551-017-0136-3

  下載：論文