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  近日，國家納米科學(xué)中心蔣興宇研究員、鄭文富研究員帶領(lǐng)的課題組發(fā)表了非病毒納米載體遞送的研究成果。他們開發(fā)了一系列非病毒的納米載體，這些非病毒納米載體可以高效遞送CRISPR/Cas9系統(tǒng)到體內(nèi)，為拓展這一強(qiáng)大基因編輯技術(shù)在生命科學(xué)及和臨床應(yīng)用領(lǐng)域的應(yīng)用提供了新途徑。相關(guān)研究成果“Thermo-triggered release of CRISPR-Cas9 system by lipid-encapsulated gold nanoparticles for tumor therapy” 作為Hot paper在Angew Chem Int Ed (57, 1491, 2018)發(fā)表。

  CRISPR/Cas9系統(tǒng)作為基因編輯技術(shù)的弄潮兒，具有巨大的潛在應(yīng)用。但是目前大部分方法都是利用病毒載體導(dǎo)入到生命體，所以極大地限制了其在臨床的應(yīng)用前景。然而，病毒載體對宿主細(xì)胞可能產(chǎn)生致癌、致突變的風(fēng)險，因此不能實(shí)現(xiàn)對CRISPR/Cas9系統(tǒng)的高效而安全的遞送已經(jīng)成為阻礙該技術(shù)臨床應(yīng)用的主要瓶頸。生物材料領(lǐng)域的科學(xué)家嘗試著利用人工載體，例如脂質(zhì)體、納米材料等把編碼的CRISPR/Cas9的質(zhì)粒導(dǎo)入細(xì)胞。

  蔣興宇研究員課題組發(fā)展了基于金納米顆粒-脂質(zhì)體體系的光控釋放納米遞送系統(tǒng)。他們將金納米顆粒表面修飾TAT多肽，使納米顆粒表面帶正電荷，能夠和帶負(fù)電荷的表達(dá)Cas9蛋白和引導(dǎo)RNA的質(zhì)粒（Cas9/sgRNA plasmid）結(jié)合，形成一個整體上帶負(fù)電荷的“納米核”，再在該“核”外包裹帶正電荷的脂質(zhì)體層（DOTAP, DOPE, Cholesterol）以及PEG2000-DSPE，形成一個具有核殼結(jié)構(gòu)的納米顆粒。該納米顆�？梢酝ㄟ^細(xì)胞的胞吞及溶酶體逃逸途徑進(jìn)入細(xì)胞漿，在514納米激光照射下金顆粒和TAT之間的金-硫鍵被打開從而將修飾在金顆粒上的TAT多肽解離下來，與TAT多肽通過靜電相互作用結(jié)合的Cas9/sgRNA plasmid也隨之解離下來并在TAT多肽的指引下穿過細(xì)胞核膜進(jìn)入細(xì)胞核。利用該納米載體，研究組在體外體內(nèi)實(shí)現(xiàn)了對腫瘤癌基因polo-like-kinase-1(Plk-1)的靶向敲除并有效控制了腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

  該工作是在前期工作的基礎(chǔ)上發(fā)展而來的。在稍早的一些工作中，蔣興宇研究員課題組成功利用微流控系統(tǒng)高通量篩選了54種納米遞送系統(tǒng)并最終優(yōu)選了脂質(zhì)體系統(tǒng)成功遞送了Cas9/sgRNA plasmid到動物體內(nèi)，實(shí)現(xiàn)了對腫瘤Plk-1基因的高效敲除(NPG Asia Mater, 9, e441, 2017)；在此基礎(chǔ)上，他們又發(fā)展了基于金納米簇-脂質(zhì)體的遞送系統(tǒng)并成功遞送Cas9蛋白和sgRNA plasmid靶向動物的Plk-1基因，實(shí)現(xiàn)了對腫瘤的有效抑制(Adv Sci, 4, 1700175, 2017)。

  蔣興宇研究員課題組的系列研究工作得到了國家自然科學(xué)基金委、中科院納米先導(dǎo)專項(xiàng)以及中科院“創(chuàng)新團(tuán)隊國際合作伙伴計劃”等項(xiàng)目的支持。

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.201708689