聚類肽(polypeptoids)是一類新興的生物相容性聚合物，其在聚合物自組裝，藥物傳遞以及表面改性等領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用。聚類肽最常見的合成方法是N-取代甘氨酸-N-羧酸酐(NNCA)的開環(huán)聚合。但是由于NNCA單體對水和親核性雜質(zhì)都十分敏感，在使用NNCA制備聚類肽時要對試劑進(jìn)行嚴(yán)格干燥和精制，這限制了聚類肽合成的推廣和應(yīng)用。N-取代甘氨酸-N-硫代羧酸酐(NNTA)是NNCA的硫代衍生物。在先前的研究中浙江大學(xué)凌君教授課題組發(fā)現(xiàn)伯胺引發(fā)的NNTA開環(huán)聚合對醇、硫醇以及引發(fā)劑量的水都有較好的耐受性（Macromolecules 2017,50,3066; Macromolecules 2018,51,4494; 高分子學(xué)報(bào) 2018,(1),72）。但是當(dāng)水含量增加到1 wt%時，NNTA開環(huán)聚合的產(chǎn)率和可控性都會有所下降。
本工作深入研究了水對NNTA開環(huán)聚合的影響，證明了水單獨(dú)不能引發(fā)NNTA開環(huán)反應(yīng)，并且在含水的胺引發(fā)聚合體系中多次加入單體時，可以合成多嵌段聚類肽，聚合產(chǎn)物鏈末端能保持聚合活性，副反應(yīng)是開環(huán)聚合脫除的COS與水反應(yīng)生成的H2S引起的。在NNTA聚合體系中分離出了以交酰胺為主的環(huán)形寡聚氨基酸副產(chǎn)物。通過向無水的單體溶液中通入H2S進(jìn)一步證明了H2S能夠使NNTA開環(huán)生成環(huán)形氨基酸寡聚物。NMR與ESI-MS測試證明其結(jié)構(gòu)與在含水聚合體系中分離出的副產(chǎn)物一致。該副反應(yīng)機(jī)理也被DFT理論計(jì)算所證實(shí)。
根據(jù)該機(jī)理，在聚合反應(yīng)過程中，向聚合溶液中鼓入氬氣排出聚合反應(yīng)生成的COS和H2S，即使在溶劑的含水量大于1 wt%時，NNTA聚合依然能夠獲得與無水體系中的聚合相近的結(jié)果（PDI=1.1~1.3, Mn > 10 kDa）。在商品化未經(jīng)處理的溶劑（國藥試劑含水量約500 ppm）中NNTA能夠?qū)崿F(xiàn)可控聚合，對少量水等雜質(zhì)有良好的耐受性。
由此，本研究工作闡明了水對NNTA開環(huán)聚合的影響機(jī)理，并找到了一種簡單易操作的方法抑制體系中的副反應(yīng)。這使得NNTA聚合可以廣泛地運(yùn)用到諸如蛋白質(zhì)、水凝膠、短肽等難以除水或者不能除水的體系中，也為NNTA法制備聚類肽的規(guī)模化和工業(yè)化提供了基礎(chǔ)。
該成果發(fā)表在Biomacromolecules 2018，DOI：10.1021/acs.biomac.8b01119。論文的第一作者為浙江大學(xué)高分子科學(xué)與工程學(xué)系博士生鄭博拓，通訊作者為華東理工大學(xué)陶鑫峰特聘副研究員與浙江大學(xué)凌君教授。
論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.biomac.8b01119
