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  化療是目前治療癌癥最有效的手段之一，許多化療藥物（如阿霉素、順鉑和喜樹堿等）的主要作用部位是細(xì)胞核。然而，在耐藥癌細(xì)胞質(zhì)膜和核膜上存在的藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)體（DETs）會減少化療藥物在細(xì)胞中的攝取量，并導(dǎo)致化療藥物難以進(jìn)入細(xì)胞核，這是化療失敗的主要原因之一。盡管有一些方法可以增加細(xì)胞對化療藥物的攝取，但是目前仍缺乏一種可以在耐藥細(xì)胞中同時(shí)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核藥物遞送的可靠方法。

  受到“特洛伊木馬”的啟發(fā)，東南大學(xué)生物科學(xué)與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院、生物電子學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室吳富根教授課題組與美國密歇根大學(xué)陳戰(zhàn)教授合作，采用之前合成的超亮綠色熒光有機(jī)硅點(diǎn)（OSiNDs，熒光量子產(chǎn)率：~100%。相關(guān)工作發(fā)表于：Nano Lett. 2018, 18, 1159）與嵌段高分子（聚乙二醇-聚谷氨酸鈉，PEG-PLE）及吲哚菁綠（ICG）組裝，形成了可光控釋放藥物的仿“特洛伊木馬”納米膠（SiPING）。該工作以常用的化療藥物阿霉素（Dox）為模型，將其包裹在納米膠中。結(jié)果證實(shí)，包裹在納米膠中的Dox不僅可以逃過細(xì)胞質(zhì)膜上DETs的外排作用，同時(shí)在光照后也可以躲避核膜上的DETs，從而進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮藥效，有效對抗了腫瘤細(xì)胞的耐藥性（如圖1所示）。

圖1 SiPING像“特洛伊木馬”一樣，可以越過細(xì)胞質(zhì)膜上的DETs，將藥物分子Dox遞送到細(xì)胞中，然后光控釋放藥物，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞核的藥物遞送，從而克服癌細(xì)胞的耐藥性。

  如圖2所示，所合成SiPING光照前是39 nm左右的球型結(jié)構(gòu)，因?yàn)楹蠴SiNDs，所以具有很強(qiáng)的綠色熒光。光照后，由于ICG降解，導(dǎo)致SiPING會變成12 nm左右的小顆粒，同時(shí)可以快速且大量釋放藥物分子Dox。由于所含ICG的量較低，所以低濃度下，SiPING不會引起溶液溫度升高，也不會產(chǎn)生很多的單線態(tài)氧。

圖2（a）SiPING光照前的示意圖。（b）SiPING的透射電子顯微鏡圖，白色箭頭指向納米膠中所含的OSiNDs。（c）SiPING的粒徑分布統(tǒng)計(jì)圖。（d）SiPING的熒光激發(fā)和發(fā)射光譜圖。（e）SiPING光照后的示意圖。（f）SiPING光照后的透射電子顯微鏡圖。（g）SiPING光照后的粒徑分布統(tǒng)計(jì)圖。（h）SiPING光照前后的吸收光譜圖。圖中“IR”為光照。（i）SiPING的升溫曲線。（j）SiPING的單線態(tài)氧產(chǎn)生能力。（k）SiPING的組裝機(jī)制。（l）光照前后Dox從Dox@SiPING中釋放的動力學(xué)。

  如圖3所示，不同于游離Dox，包裹在納米膠中的Dox可以躲避細(xì)胞膜上的DETs，通過內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)了在耐藥癌細(xì)胞中的大量富集。被內(nèi)吞的Dox@SiPING分布在細(xì)胞質(zhì)中，并且其藥物釋放速率緩慢，Dox不會富集在細(xì)胞核內(nèi)，所以光照前對細(xì)胞的毒性很低。光照后，SiPING粒徑變小，同時(shí)，大量的Dox快速地從納米膠中釋放出來。盡管細(xì)胞核膜上也有DETs，但是Dox仍然進(jìn)入了細(xì)胞核，這可能是如下原因造成的：（1）光照觸發(fā)Dox分子釋放的數(shù)量多，速度快，超過了細(xì)胞核上DETs外排藥物的能力;（2）光照時(shí)，納米膠中的ICG可能產(chǎn)生局部熱，并引起局部活性氧水平升高，這可能減弱細(xì)胞核上藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)體外排藥物的能力。最后，Dox到達(dá)了細(xì)胞核，與DNA、RNA作用，實(shí)現(xiàn)了對耐藥癌細(xì)胞的有效殺傷。

圖3 （a）經(jīng)過不同藥物處理后的MCF-7/ADR細(xì)胞的熒光共聚焦顯微圖。（b）經(jīng)過不同藥物處理后的MCF-7/ADR細(xì)胞的流式細(xì)胞術(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果。（c）不同藥物處理對MCF-7/ADR細(xì)胞活力的影響。（d）不同藥物處理對MCF-7/ADR細(xì)胞凋亡水平的影響。（e）Dox@SiPING處理過的MCF-7/ADR細(xì)胞光照前后的共聚焦顯微圖。

  如圖4所示，Dox@SiPING在體內(nèi)具有良好的腫瘤靶向性。光照后，具有較好的抗癌效果，同時(shí)具有良好的生物安全性。

圖4 （a）荷瘤小鼠尾靜脈注射Dox或Dox@SiPINGs不同時(shí)間后的體內(nèi)熒光圖。（b）圖a中腫瘤區(qū)域（白圈標(biāo)記的位置）Dox通道熒光強(qiáng)度統(tǒng)計(jì)結(jié)果。（c）小鼠主要器官和腫瘤區(qū)域的藥物分布。（d）圖c中各器官和腫瘤區(qū)域熒光強(qiáng)度統(tǒng)計(jì)結(jié)果。（e）不經(jīng)或經(jīng)不同藥物處理后的腫瘤的生長曲線。（f）不經(jīng)或經(jīng)不同藥物處理后，小鼠體重變化曲線。（g）不經(jīng)或經(jīng)不同藥物處理后小鼠存活率統(tǒng)計(jì)結(jié)果。（h）腫瘤切片H&E染色照片。

  相關(guān)研究成果以題為“Smart Supramolecular “Trojan Horse”-Inspired Nanogels for Realizing Light-Triggered Nuclear Drug Influx in Drug-Resistant Cancer Cells”在線發(fā)表在Advanced Functional Materials上，并被選為封面文章。東南大學(xué)的博士生陳曉凱和張曉東為該論文的共同第一作者，東南大學(xué)的吳富根教授和美國密歇根大學(xué)的陳戰(zhàn)教授為該論文的共同通訊作者，東南大學(xué)為第一完成單位。該工作得到了國家自然科學(xué)基金、江蘇省自然科學(xué)基金和東南大學(xué)研究生院科研基金等項(xiàng)目的大力支持。

  吳富根教授及其相關(guān)工作成果簡介：吳富根在清華大學(xué)化學(xué)系獲得學(xué)士（2006年）和博士（2011年）學(xué)位，在美國密歇根大學(xué)從事博士后訓(xùn)練（2011-2013年）。2013年2月加入東南大學(xué)生物科學(xué)與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院（同年4月被評為教授，同年12月被評為博士生導(dǎo)師）。課題組主要從事亞細(xì)胞成像及診療，生化檢測，以及納米藥物等相關(guān)研究。目前總共發(fā)表SCI論文110篇，其中以第一/通訊作者發(fā)表J. Am. Chem. Soc., Nano Lett., Adv. Funct. Mater., Biomaterials, Small和J. Control. Release等論文75篇（其中影響因子大于7的30余篇）。

  論文連接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.201807772