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  納米診療試劑能用于診斷疾病、監(jiān)控疾病治療進程以及增強治療效果，在生物醫(yī)療領(lǐng)域受到了廣泛的關(guān)注�；趩喂庾影l(fā)射計算機斷層掃描/計算機斷層掃描（SPECT/CT）的雙模態(tài)成像技術(shù)能綜合利用SPECT成像獲取的功能信息和CT成像獲取的解剖結(jié)構(gòu)信息，在納米造影劑的幫助下已被用于多種腫瘤和心血管疾病的高效、快速和無創(chuàng)診斷研究。盡管這些納米造影劑能明顯促進診斷成像的分辨率，但其臨床轉(zhuǎn)化還面臨一些挑戰(zhàn)，例如繁瑣的鍵合、不穩(wěn)定的包載、需要兩個或兩個以上的成像元素、以及無機納米粒子可能導(dǎo)致的毒性等。最近，含放射性元素的納米試劑被開發(fā)用于腫瘤的放療，展現(xiàn)出了良好的體內(nèi)穩(wěn)定性和容易功能化的性能，但其生物相容性往往較差，且腫瘤選擇性不足，容易導(dǎo)致較強的毒副作用。

圖1 基于PThyN納米平臺用于SPECT/CT雙模態(tài)成像和靶向放射治療的示意圖。

  基于此，鐘志遠教授團隊設(shè)計構(gòu)建了具有良好生物相容性和穩(wěn)定性的聚多肽納米平臺（PThyN），用于體內(nèi)SPECT/CT雙模態(tài)成像和腫瘤的靶向放射治療（圖1）。PThyN是用聚乙二醇-b-聚四碘甲腺原氨酸（PEG-PThy）兩親性嵌段共聚物自組裝方便制備，其具有含碘量高（49.2%）、尺寸�。�65 nm）、生物相容性好、制備簡單、穩(wěn)定性高等優(yōu)點。而且，PThy聚多肽側(cè)鏈苯環(huán)上的碘能通過碘置換反應(yīng)方便引入放射性核素 ¹²⁵I和 ¹³¹I，從而可制得放射性核素標(biāo)記的納米粒¹²⁵I-PThyN和¹³¹I-PThyN，它們能被分別用于SPECT/CT雙模態(tài)成像和腫瘤放射治療。

  與臨床廣泛使用的小分子CT造影劑碘海醇類似，PThyN在碘濃度為2.5到50 mg/mL的較寬濃度范圍內(nèi)顯示出了強X射線衰減信號（圖2）。Balb/c小鼠體內(nèi)成像顯示在尾靜脈注射PThyN后，其主動脈和腔靜脈的冠狀和軸截面能被清晰成像，且CT信號在8小時后仍非常明顯（ΔHU = 150）。同時，小鼠的心室結(jié)構(gòu)在整個成像實驗期間都能被清楚地觀察到。相反，注射碘海醇制劑的小鼠在主動脈和心室處無明顯的CT信號，這是因為其在體內(nèi)會被腎臟很快清除。同時，PThyN被觀察到在肝臟和脾臟處有較明顯的富集，因而能被用于原位肝癌的診斷。

圖2. PThyN用于小鼠血池CT成像。（A-B）PThyN體外CT成像；（C-D）小鼠主動脈CT成像；（E-F）小鼠心、肝、脾等器官CT成像；（G）小鼠原位肝癌CT成像。

  通過在納米造影劑表面簡單引入靶向配體，可以有效地增強和延長PThyN在包括腫瘤在內(nèi)的病變組織中的CT信號。體內(nèi)CT成像結(jié)果顯示cRGD修飾后的PThyN（cRGD-PThyN）有很好的腫瘤選擇性，在瘤內(nèi)注射到B16F10黑色素瘤4小時后，CT信號是碘海醇的13.3倍；而通過靜脈注射cRGD-PThyN 8小時后，在腫瘤處的CT信號是不含cRGD的PThyN的2.3倍（圖3）。同時，cRGD-PThyN還能選擇性靶向α_vβ₃過表達的A549肺癌，顯示出較強的CT信號。

圖3. cRGD-PThyN用于荷瘤小鼠的CT成像。（A-B）皮下黑色素瘤瘤內(nèi)注射cRGD-PThyN后CT成像；（C-D）靜脈注射cRGD-PThyN到荷黑色素瘤小鼠后的CT成像；（E）靜脈注射cRGD-PThyN后在原位肺癌處的CT成像。

¹²⁵I標(biāo)記的cRGD修飾后的PThyN (¹²⁵I-cRGD-PThyN) 可用于腫瘤的SPECT/CT成像。結(jié)果顯示¹²⁵I-cRGD-PThyN能較好地靶向到B16F10黑色素瘤，在腫瘤處呈現(xiàn)出明顯的SPECT信號，且在整個實驗周期內(nèi)（2-24小時）都展現(xiàn)出強信號（圖4）。更為重要的是，注射了¹²⁵I-PThyN的小鼠在8小時內(nèi)甲狀腺中幾乎看不到SPECT信號，這表明PThyN在體內(nèi)具有較好的穩(wěn)定性。因此，作為雙模態(tài)造影劑的PThyN可有效地結(jié)合SPECT（超高靈敏度）和CT（器官/組織的位置）的優(yōu)點，實現(xiàn)對多種疾病的高效和長期診斷。

圖4. ¹²⁵I-PThyN用于荷B16F10黑色素瘤小鼠的SPECT/成像。（A-B）體外SPECT/CT成像；（C）體內(nèi)SPECT/CT成像。

¹³¹I-cRGD-PThyN可用于體內(nèi)放療，抑制腫瘤生長。與PBS組和cRGD-PThyN對照組形成鮮明對比，¹³¹I-cRGD-PThyN能高效抑制B16F10黑色素瘤生長，展現(xiàn)出89.3％的腫瘤抑制率（圖5）。而且，¹³¹I-cRGD-PThyN在治療期間沒有引起小鼠明顯的體重減輕，表明其在體內(nèi)具有較好的安全性。

圖5. ¹³¹I-cRGD-PThyN的體內(nèi)抗腫瘤能力。（A）腫瘤體積變化；（B）治療后腫瘤照片；（C）治療后腫瘤抑制率；（D）治療過程中小鼠體重變化。

  以上相關(guān)成果以Nanoagents Based on Poly(ethylene glycol)-b-Poly(L-thyroxine) Block Copolypeptide for Enhanced Dual-Modality Imaging and Targeted Tumor Radiotherapy為題發(fā)表在Small（2019, 1902577）上。論文第一作者為蘇州大學(xué)材料與化學(xué)化工學(xué)部顧曉雷博士，通訊作者為蘇州大學(xué)鐘志遠教授和鄧超教授。

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.201902577