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  介孔硅材料由于其大的比表面積、規(guī)則的孔道結(jié)構(gòu)、良好的穩(wěn)定性和生物相容性等特點(diǎn)在生物材料和納米醫(yī)藥領(lǐng)域具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，而制備新形貌的且同時(shí)具備大比表面積和規(guī)則孔道的介孔硅材料一直以來(lái)是人們的關(guān)注點(diǎn)和研究興趣之一。作為超分子化學(xué)領(lǐng)域的核心研究?jī)?nèi)容之一，超分子大環(huán)由于其有趣的主客體性質(zhì)在推動(dòng)刺激響應(yīng)型材料的發(fā)展方面做出了極大的貢獻(xiàn)；其中新型超分子大環(huán)的設(shè)計(jì)合成與開(kāi)發(fā)利用一直以來(lái)是推動(dòng)超分子化學(xué)與材料研究領(lǐng)域發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，為構(gòu)筑新功能材料提供著無(wú)限可能。基于超分子大環(huán)和介孔硅材料的有機(jī)-無(wú)機(jī)雜化超分子藥物遞送系統(tǒng)由于其精確可控的刺激響應(yīng)能力、良好的生物相容性以及前釋放小等特點(diǎn)在疾病診療、抗菌及植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)等諸多領(lǐng)域展現(xiàn)出了廣闊的應(yīng)用前景。

  近期，吉林大學(xué)化學(xué)學(xué)院楊英威課題組，吉林大學(xué)植物科學(xué)學(xué)院韓俊友、秦建春課題組，美國(guó)德克薩斯農(nóng)工大學(xué)方磊教授，吉林大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)學(xué)院雷連成課題組聯(lián)合報(bào)道了一種表面由聚集誘導(dǎo)發(fā)光分子和斜塔芳烴超分子開(kāi)關(guān)雙功能化的超分子介孔硅納米豌豆藥物遞送系統(tǒng)。這種藥物遞送系統(tǒng)不僅能在酸性條件和高濃度谷胱甘肽刺激下釋放藥物有效殺死腫瘤細(xì)胞，而且還能在谷胱甘肽刺激下發(fā)生自身的熒光增強(qiáng)有效指示腫瘤位點(diǎn)。這一工作近期發(fā)表于英國(guó)皇家化學(xué)會(huì)的Chemical Communications雜志上，并被選為封面文章。

(TOC Graphic)

  由于含不同末端基團(tuán)的有機(jī)硅源對(duì)介孔硅形貌尺寸的生長(zhǎng)影響不同，該研究團(tuán)隊(duì)在硅源即正硅酸乙酯中，依次引入少量3-巰丙基三甲氧基硅烷及3-氨丙基三甲氧基硅烷并均勻混合，隨后通過(guò)與模板劑十六烷基三甲基氯化銨共沉淀得到一種形貌均一的具有較大比表面積和規(guī)則孔道的全新形貌豌豆?fàn)罱榭坠瑁∕SNB）。利用該MSNB表面含兩種可修飾官能團(tuán)（-SH, -NH₂）的特點(diǎn)，作者在其表面分別引入了通過(guò)二硫鍵連接的超分子納米閥門（MBM為1,3-二甲基苯并咪唑，AWLP6為陰離子水溶性斜塔芳烴）和具有聚集誘導(dǎo)發(fā)光性質(zhì)的四苯基乙烯基元，得到了一種新型的雙功能化豌豆?fàn)罱榭坠杷幬镞f送體系（DF-MSNB）。

圖1. DOX@DF-MSNB的構(gòu)筑路線及其在酸性pH和GSH刺激下的藥物釋放行為，以及該體系在GSH刺激下發(fā)生熒光增強(qiáng)的示意圖。（圖片來(lái)源：Chem. Commun.）

圖2. MSNB的SEM, TEM, XRD及BET表征。（圖片來(lái)源：Chem. Commun.）

  固定在MSNB表面的四苯乙烯分子由于分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受限可以展現(xiàn)出良好的熒光增強(qiáng)效果。有趣的是，含正電荷的客體分子MBM與四苯乙烯同時(shí)存在于這種雙功能化的DF-MSNB表面時(shí)，MBM會(huì)通過(guò)電子轉(zhuǎn)移過(guò)程部分淬滅四苯乙烯的熒光使載體呈現(xiàn)較弱的熒光發(fā)射，而當(dāng)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，高濃度的GSH可以切斷二硫鍵連接的MBM，有效抑制這種電子轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，從而使四苯乙烯的熒光恢復(fù)，達(dá)到GSH誘導(dǎo)的熒光增強(qiáng)的效果，有利于更好地指示腫瘤位點(diǎn)。

圖3. DF-MSNB在GSH刺激下的熒光增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)及相關(guān)表征。（圖片來(lái)源：Chem. Commun.）

  由于該新型空腔自適應(yīng)性主體大環(huán)AWLP6與客體MBM之間良好的主客體作用及對(duì)MSNB表面孔道緊密的封堵作用，該藥物載體展現(xiàn)出很小的前釋放，將裝載抗癌藥物阿霉素（DOX）的載體DOX@DF-MSNB放置在無(wú)任何刺激條件下的去離子水中33天后僅有10.5%的DOX泄露出來(lái)，證明其極好的藥物存儲(chǔ)能力。當(dāng)DOX@DF-MSNB處于腫瘤的酸性pH環(huán)境中時(shí)，AWLP6末端的羧酸根負(fù)離子-COO-會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)橹行缘聂然?COOH，失去與MBM之間較強(qiáng)的主客體作用，進(jìn)而導(dǎo)致閥門開(kāi)啟釋放材料內(nèi)裝載的DOX殺死腫瘤；另外，腫瘤細(xì)胞里高濃度的GSH會(huì)切斷連接MSNB和的二硫鍵，可使閥門脫落進(jìn)而釋放DOX有效殺死腫瘤。

圖4. DOX@DF-MSNB在酸性pH和GSH刺激下的藥物釋放行為及在去離子水中的藥物前釋放實(shí)驗(yàn)。（圖片來(lái)源：Chem. Commun.）

  細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，該載體DF-MSNB具有良好的生物相容性，即使?jié)舛雀哌_(dá)200 mg/mL的DF-MSNB對(duì)人類正常肝細(xì)胞L02也幾乎無(wú)影響，而裝載了抗癌藥物的DOX@DF-MSNB對(duì)人類肝癌細(xì)胞HepG2展現(xiàn)出了高效的殺傷作用。此外，將DF-MSNB與HepG2細(xì)胞共孵育4小時(shí)后，可以看到該藥物載體可以進(jìn)入腫瘤細(xì)胞發(fā)射出強(qiáng)烈的藍(lán)色熒光，證明其優(yōu)異的腫瘤細(xì)胞成像能力。

圖5. 細(xì)胞毒性及細(xì)胞成像實(shí)驗(yàn)。（圖片來(lái)源：Chem. Commun.）

  該工作不僅報(bào)道了一種全新形貌的介孔硅納米豌豆的制備方法，而且展示了一種新的同時(shí)具備化療和腫瘤位點(diǎn)指示的多功能超分子藥物遞送系統(tǒng)，為新形貌納米載體的制備及多功能生物材料和納米醫(yī)藥的構(gòu)筑提供了新思路。

  以上成果發(fā)表在Chemical Communications (Chem. Commun. 2019, DOI: 10.1039/C9CC07115F) 雜志上。論文的第一作者為吉林大學(xué)植物科學(xué)學(xué)院碩士生李香帥，目前在吉林大學(xué)化學(xué)學(xué)院楊英威教授課題組進(jìn)行聯(lián)合培養(yǎng)，共同第一作者為吉林大學(xué)植物科學(xué)學(xué)院韓俊友和秦建春教授，通訊作者為楊英威教授，共同通訊作者為美國(guó)德克薩斯農(nóng)工大學(xué)方磊教授。參與該工作的還有吉林大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)學(xué)院雷連成教授等。

  論文鏈接： https://doi.org/10.1039/C9CC07115F