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  近年來微創(chuàng)脊柱外科技術發(fā)展迅速，微創(chuàng)的手術方法理念和手術設備、工具均有了長足的進步，這些因素顯著降低了絕大部分手術的規(guī)模以及手術造成的組織創(chuàng)傷。然而，術后硬膜外纖維化粘連這一并發(fā)癥仍然無法避免，這一臨床治療的挑戰(zhàn)依舊存在。而通過二次手術來解決這種并發(fā)癥顯得困難和棘手，因為再次手術中發(fā)生神經(jīng)根損傷和硬膜撕裂的可能性很大，手術風險極高。同時，再次手術治療給患者造成了極大的痛苦和風險，也給社會醫(yī)療資源增加了巨大壓力。雖然目前已開發(fā)的抗纖維化粘連生物材料為數(shù)不少，但治療效果均較為有限，并且存在一些副作用，只有極少數(shù)產(chǎn)品進入臨床試驗階段，而真正在臨床上得到廣泛應用和認可的產(chǎn)品更是少之又少。

  鑒于此，陸軍軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院周躍教授、藥學與檢驗醫(yī)學系張建祥教授課題組根據(jù)脊柱解剖結(jié)構及功能特點設計并構建了一種具有溫敏性凝膠化、自我修復、組織粘附、抗氧化、抗炎癥反應、抗纖維化等多種功能的防治硬膜外纖維化粘連水凝膠PXNT，該研究成果近日發(fā)表于《ACS Nano》雜志。

  這種多功能超分子水凝膠通過集成三個功能模塊（圖1），即溫敏性三嵌段共聚物泊洛沙姆407(PX)、一種抗氧化應激/抗炎納米粒(TPCD NP)以及可促進生物粘附的化合物鞣酸(TA)，方便地進行制備。

圖1. 多功能水凝膠預防腰椎椎板切除術后硬膜外纖維化的研究示意圖。（A）PXNT水凝膠三種功能模塊的化學結(jié)構式。（B）PXNT水凝膠的溫敏性Sol-Gel轉(zhuǎn)相示意圖。（C）使用PXNT水凝膠防治椎板切除術后硬膜外纖維化粘連的局部機制示意圖。

  根據(jù)體外性能和體內(nèi)生物活性分級篩選出最佳配比，并且在理化性能、流變學特性和體內(nèi)外溶蝕行為等方面進行了詳細的表征（圖2）。

圖2. PXNT水凝膠的理化性能、流變學特性和體內(nèi)外溶蝕行為。（A）PXNT水溶液在37℃時的Sol-Gel轉(zhuǎn)相圖片；（B）含有FITC-labeled的PX(綠色)和Cy5-labeled 的TPCD納米粒(紅色)的PXNT水凝膠的熒光圖像；（C-E）SEM圖像顯示了不同分辨率下PXNT水凝膠的斷裂面形貌；（F）SEM圖像顯示了PXNT水凝膠的表面形貌；（G）PXNT溫度依賴的流變學變化；（H） PXNT在37°C 下時間依賴的流變學變化。（I）PXNT在37℃的角頻率依賴流變學變化；（J）37℃下PXNT的振蕩應變掃描試驗；（K）在較高(200%)和較低(2%)的應變下，PXNT在37℃下的階梯應變測量展示出了自我修復能力；（L）PXNT在剪切流變學實驗中表現(xiàn)出剪切變稀行為。（M）PXNT在高(100s-1)和低(0.1 s-1)剪切速率變化下表現(xiàn)出基于流體狀態(tài)下的自我修復能力。（N）37℃時PXNT和PXN在0.9%生理鹽水中的體外溶蝕實驗。（O）37℃下PXNT和PXN水凝膠釋放TPCD納米粒的行為實驗。（P）從PXNT水凝膠中釋放出的TPCD納米粒的粒徑分布；（Q，R）PXNT和PXN水凝膠在大鼠體內(nèi)不同時間點的活體熒光圖像和體內(nèi)降解比例的熒光定量數(shù)據(jù)。

  基于大鼠體內(nèi)治療實驗表明，PXNT水凝膠在手術局部可有效防治椎板切除術后硬膜外纖維化粘連形成（圖3）。

圖3. PXNT局部治療對大鼠硬膜外纖維化粘連的防治作用；（A）椎板切除術及治療方式示意圖。（B）治療8周后大體觀察椎板切除部位，白色箭頭表示硬膜的位置；（C）術區(qū)硬膜外大體觀的纖維化評分；（D）治療8周后椎板切除部位的T1/T2加權軸位和矢狀位MRI圖像；（E）根據(jù)T1軸位MRI圖像定量纖維化區(qū)域；（F-G）通過軸位MRI進行硬膜外纖維化評分的示意圖以及評分結(jié)果。（H）HE染色硬膜外纖維化評分結(jié)果；（I）HE染色硬膜外成纖維細胞浸潤評分結(jié)果；（J）Masson染色硬膜外纖維化區(qū)域面積百分比結(jié)果。

  同時，PXNT水凝膠也顯現(xiàn)出了比對照PLGA-PEG-PLGA溫敏凝膠和一種商品化防粘連膜更好的防治效果（圖4）。

圖4. PXNT水凝膠與商品化防粘連膜Interceed對于硬膜外纖維化粘連的防治效果比較。（A，B）治療3周后椎板切除部位大體觀察及纖維化量化評分結(jié)果；（C，D）椎板切除術部位的MRI軸位和矢狀位的T1/T2加權圖像和定量纖維化評分結(jié)果；（E）椎板切除術部位的HE染色切片，下排的高分辨率圖像顯示成纖維細胞浸潤；（F）HE染色切片的硬膜外纖維化分級定量結(jié)果；（G）根據(jù)高倍數(shù)(400倍)HE染色切片定量成纖維細胞浸潤的評分結(jié)果；（H）椎板切除部位的Masson染色切片，中排和下排圖片分別放大顯示了上圖中藍框和黑框區(qū)域；（I）基于Masson染色切片觀測硬膜外纖維化組織面積的定量百分比結(jié)果。

  在家兔椎板切除模型中，PXNT凝膠同樣表現(xiàn)出優(yōu)異的抗硬膜外纖維化粘連作用（圖5）。

圖5. PXNT局部治療防治家兔硬膜外纖維化粘連實驗結(jié)果。（A,B）治療3周后椎板切除部位的大體觀察及硬膜外纖維化評分結(jié)果，白色箭頭表示硬膜外組織和硬膜之間的關系；（C，D）椎板切除節(jié)段的軸位和矢狀位T1/T2加權MRI圖像和硬膜外纖維化評分結(jié)果，白色箭頭表示硬膜外纖維化組織侵入了椎管空間并可能與硬膜發(fā)生了粘連。

  從機制方面來說，PXNT水凝膠顯著降低了局部氧化應激水平，抑制了炎癥反應程度，并減少了纖維化瘢痕組織的形成。此外，PXNT水凝膠不會引起明顯的全身不良反應和神經(jīng)損害癥狀。 

  該研究工作的共同第一作者為王言博士和李蘭蘭博士，周躍教授和張建祥教授為共同通訊作者。

  全文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.0c01658