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  皮膚起著感知外界刺激、調(diào)節(jié)體溫、保護(hù)身體免受外傷的重要作用，但皮膚也是最容易受損的組織之一。傳統(tǒng)的傷口閉合策略通常是具有侵入性的，易導(dǎo)致創(chuàng)傷、組織整合不良和內(nèi)容物滲漏等問(wèn)題。因此，開(kāi)發(fā)生物活性無(wú)縫線水凝膠敷料非常重要。但是，開(kāi)發(fā)具有濕組織粘附性和快速凝膠過(guò)程的可注射、抗溶脹和高強(qiáng)度生物活性水凝膠，以滿(mǎn)足快速止血、無(wú)縫線傷口閉合和感染皮膚傷口無(wú)疤痕修復(fù)的要求，仍然面臨著持續(xù)的挑戰(zhàn)。

  近期，西安交通大學(xué)前沿科學(xué)技術(shù)研究院郭保林教授和材料學(xué)院憨勇教授團(tuán)隊(duì)成功制備了一種基于聚（檸檬酸-co-聚乙二醇）-g-多巴胺（PCPD）和負(fù)載黃芪甲苷(AS)的氨基封端的Pluronic F127（APF）膠束（AS@APF）的可注射、抗菌和抗氧化水凝膠粘合劑。H₂O₂/辣根過(guò)氧化物酶(HRP)催化氧化體系被用于催化兒茶酚基團(tuán)之間的氧化偶聯(lián)以及兒茶酚基團(tuán)和氨基之間的化學(xué)交聯(lián)以實(shí)現(xiàn)水凝膠網(wǎng)絡(luò)的快速交聯(lián)。該水凝膠表現(xiàn)出快速的成膠過(guò)程、高機(jī)械強(qiáng)度、抗溶脹性能、良好的抗氧化性能、H₂O₂釋放行為和可降解性。此外，該水凝膠還具有良好的濕組織粘附性、高爆破壓、優(yōu)異的抗菌活性、AS的長(zhǎng)期緩釋性等。該水凝膠對(duì)小鼠肝臟、大鼠肝臟和兔股靜脈出血模型均具有良好的止血效果，并且比生物醫(yī)用膠和手術(shù)縫線實(shí)現(xiàn)更好的皮膚切口閉合和愈合。此外，水凝膠敷料通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥、調(diào)節(jié)膠原蛋白I/III的比例、改善血管化和肉芽組織的形成，顯著促進(jìn)了MRSA感染的全皮層皮膚缺損傷口的無(wú)疤痕修復(fù)�？傊�，該多功能水凝膠敷料具有組織工程和再生醫(yī)學(xué)應(yīng)用潛力，有望在促進(jìn)慢性感染傷口修復(fù)研究方面提供指導(dǎo)策略。

  在這項(xiàng)研究中，作者首先在無(wú)催化劑的情況下，通過(guò)檸檬酸、聚乙二醇和多巴胺的熔融縮聚反應(yīng)合成了PCPD預(yù)聚物（圖1a）。由于PCPD的可水解酯鍵、柔性聚合物鏈和豐富的兒茶酚基團(tuán)，氧化交聯(lián)的PCPD基水凝膠分別具有良好的生物降解性、高強(qiáng)度以及對(duì)各種不同基材的高粘合強(qiáng)度。但是氧化交聯(lián)的PCPD水凝膠具有高的溶脹率。為了抑制其高溶脹率，作者通過(guò)乙二胺（EDA）對(duì)PF127進(jìn)行氨基化修飾，合成了APF作為水凝膠的另一個(gè)關(guān)鍵成分（圖1a）。H₂O₂/HRP催化氧化體系具有凝膠時(shí)間快且可調(diào)、反應(yīng)過(guò)程溫和、分解后的過(guò)氧化氫不產(chǎn)生有毒產(chǎn)物等優(yōu)點(diǎn)。因此，使用H₂O₂/HRP催化氧化體系氧化交聯(lián)高分子網(wǎng)絡(luò)制備了一系列可注射水凝膠。在HRP存在下，H₂O₂產(chǎn)生氧自由基氧化PCPD鏈上的兒茶酚基團(tuán)，進(jìn)一步與其他兒茶酚基團(tuán)發(fā)生氧化偶聯(lián)或通過(guò)席夫堿反應(yīng)或邁克爾加成反應(yīng)與APF的氨基交聯(lián)，形成水凝膠。同時(shí)，未反應(yīng)的兒茶酚基團(tuán)可以在PCPD聚合物鏈之間提供氫鍵。另一方面，APF作為三嵌段兩親性聚合物，可以在水凝膠中自組裝成膠束，通過(guò)膠束微動(dòng)力交聯(lián)的機(jī)械耗散機(jī)制，降低PCPD的高溶脹性并有效增強(qiáng)水凝膠的機(jī)械強(qiáng)度。此外，負(fù)載AS的APF膠束可以表現(xiàn)出AS的長(zhǎng)期緩釋特性。水凝膠可以抵抗壓縮和扭曲，并且對(duì)不同的組織器官具有良好的粘附性。通過(guò)調(diào)節(jié)水凝膠前體中的H₂O₂含量用于進(jìn)一步研究（圖1b）。

圖2：水凝膠的化學(xué)結(jié)構(gòu)、溶脹率、微觀形貌、降解性能和抗氧化性能表征。

圖3：水凝膠的凝膠速率、流變性能、軸向壓縮強(qiáng)度、粘附性能和爆破壓測(cè)試。

圖4：水凝膠的生物相容性、抗菌性、過(guò)氧化氫釋放以及藥物釋放性能

圖5：水凝膠的止血性能

  通過(guò)小鼠肝臟穿刺出血模型、大鼠肝臟切口出血模型和兔股靜脈出血模型證明了水凝膠具有優(yōu)異的止血性能，這得益于水凝膠高的機(jī)械強(qiáng)度、濕組織粘附力、爆破壓和快的凝膠時(shí)間。

圖8：不同治療后傷口再生組織中TNF-α、IL-10和VEGF的表達(dá)水平。

  綜上所述，該團(tuán)隊(duì)基于負(fù)載AS的PCPD和APF膠束成功開(kāi)發(fā)了一系列可注射、高強(qiáng)度、抗溶脹的生物活性水凝膠粘合劑，具有快速成膠過(guò)程，用于快速止血、無(wú)縫線皮膚切口傷口閉合和感染皮膚無(wú)疤痕修復(fù)等應(yīng)用。使用H₂O₂/HRP催化體系交聯(lián)水凝膠以氧化PCPD/AS@APF混合物，從而在生理?xiàng)l件下誘導(dǎo)PCPD分子間兒茶酚基團(tuán)的偶聯(lián)以及PCPD與APF膠束之間的化學(xué)交聯(lián)（席夫堿和邁克爾加成反應(yīng)）。APF膠束的引入大大降低了水凝膠的溶脹率，并通過(guò)膠束的動(dòng)態(tài)機(jī)械耗散增強(qiáng)了水凝膠的機(jī)械強(qiáng)度。殘留的H₂O₂的釋放賦予水凝膠有效的殺菌性能，殘留的兒茶酚基團(tuán)可以清除傷口部位的ROS，以平衡愈合階段的ROS水平。水凝膠還提供AS的持續(xù)釋放。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，該水凝膠可以通過(guò)原位凝膠化快速封閉肝臟和血管出血。此外，水凝膠具有良好的生物降解性和輕微的體內(nèi)炎癥反應(yīng)。與生物醫(yī)學(xué)膠水和手術(shù)縫合線相比，水凝膠實(shí)現(xiàn)了更好的皮膚切口傷口愈合。此外，負(fù)載AS的水凝膠可以通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥、改善膠原沉積、促進(jìn)血管化和肉芽組織形成，顯著增強(qiáng)MRSA感染的全層皮膚缺損傷口的無(wú)疤痕愈合。因此，這種膠束增強(qiáng)的可注射水凝膠粘合劑可以作為多功能敷料，用于快速止血、無(wú)縫線皮膚傷口閉合和耐藥細(xì)菌感染傷口的無(wú)疤修復(fù)。

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.3c08625