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上海市第一人民醫(yī)院馬小軍/東華大學(xué)何創(chuàng)龍 Bioact. Mater.：TME響應(yīng)復(fù)合水凝膠靶向抑制MYC驅(qū)動型骨肉瘤生長與轉(zhuǎn)移
2025-01-17  來源：高分子科技

  癌基因MYC是人類腫瘤中最常見的激活癌蛋白之一，近四分之一的骨肉瘤表現(xiàn)出MYC擴增，并表現(xiàn)出最差的臨床結(jié)果。純放療、化療、免疫治療對此類骨肉瘤的臨床療效較差，MYC擴增和免疫抑制腫瘤微環(huán)境（TME）的失調(diào)可能是抗腫瘤失敗的潛在原因。


  近期，上海市第一人民醫(yī)院馬小軍/東華大學(xué)何創(chuàng)龍教授團(tuán)隊開發(fā)了一種可注射的TME響應(yīng)納米復(fù)合水凝膠，建立了靶向化療-化學(xué)動力學(xué)治療-免疫治療三聯(lián)療法來抑制MYC驅(qū)動型骨肉瘤的增殖和轉(zhuǎn)移（圖1）。針對骨肉瘤細(xì)胞中白介素11受體α（IL11Rα）的高表達(dá)特性，利用IL11修飾的脂質(zhì)體包被裝載順鉑的MnO2納米顆粒，設(shè)計出靶向高表達(dá)IL11Rα骨肉瘤的脂質(zhì)體載藥體系（Cis/Mn@Lipo-IL11）。進(jìn)一步地，利用活性氧響應(yīng)水凝膠裝載有效的BET抑制劑NHWD-870和Cis/Mn@Lipo-IL11，構(gòu)建了可注射TME響應(yīng)的納米復(fù)合水凝膠（Cis/Mn/NH@PGP）。該納米復(fù)合水凝膠體系表現(xiàn)出良好的可注射性，同時呈現(xiàn)出活性氧響應(yīng)性的降解與釋放，能夠有效提升藥物的局部富集率（圖2）。體外細(xì)胞實驗表明，Cis/Mn/NH@PGP水凝膠釋放的NHWD-870可以下調(diào)骨肉瘤細(xì)胞中MYC基因的表達(dá)，有效增強骨肉瘤細(xì)胞的凋亡以及抑制其遷移（圖3）。此外，Cis/Mn/NH@PGP水凝膠能夠誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的M1型極化，并通過ICD效應(yīng)提高成熟DC細(xì)胞的比例（圖4）。動物實驗結(jié)果表明，Cis/Mn/NH@PGP水凝膠可通過免疫調(diào)節(jié)改善免疫微環(huán)境，有效抑制原位骨肉瘤模型中的腫瘤生長，并且能夠抑制異位骨肉瘤模型中的腫瘤肺轉(zhuǎn)移（圖5-圖7）。因此，構(gòu)建的Cis/Mn/NH@PGP水凝膠通過調(diào)節(jié)MYC和ICD水平提高了M1巨噬細(xì)胞和成熟DC細(xì)胞的比例，增強了腫瘤免疫，進(jìn)而聯(lián)合靶向化療-化學(xué)動力學(xué)治療抑制MYC擴增型骨肉瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。因此，該研究結(jié)果為MYC擴增型骨肉瘤的靶向聯(lián)合治療提供了一種有效策略。


圖1 Cis/Mn/NH@PGP的制備及抗腫瘤作用示意圖。


圖2 Cis/Mn/NH@PGP的理化表征。


圖3 Cis/Mn/NH@PGP體外靶向能力和抗腫瘤性能評價。


圖4 Cis/Mn/NH@PGP體外免疫激活性能評價。


圖5 Cis/Mn/NH@PGP在原位骨肉瘤模型中的抗腫瘤性能評價。


圖6 Cis/Mn/NH@PGP在異位骨肉瘤模型中的抗腫瘤與腫瘤免疫效應(yīng)評價。


圖7 Cis/Mn/NH@PGP在異位骨肉瘤模型中的免疫激活與肺轉(zhuǎn)移抑制評價。


  該研究以“TME-responsive nanocomposite hydrogel with targeted capacity for enhanced synergistic chemoimmunotherapy of MYC-amplified osteosarcoma”為題發(fā)表在中科院一區(qū)《Bioactive Materials》期刊。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院骨腫瘤科副主任醫(yī)師馬小軍和東華大學(xué)生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院何創(chuàng)龍教授、周小軍副研究員為通訊作者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院骨腫瘤科碩士研究生馬一超、賴鵬和同濟(jì)大學(xué)附屬養(yǎng)志康復(fù)醫(yī)院博士研究生沙洲為共同第一作者，該工作得到國家自然科學(xué)基金委、上海市科委等項目的資助。


  原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2025.01.006

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