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西電王忠良教授團(tuán)隊(duì) Adv. Sci.：焦亡之光 - 突破乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的新希望
2024-11-13  來源：高分子科技

  乳腺癌的術(shù)后復(fù)發(fā)是影響患者長期生存的重要因素，盡管一些治療策略在預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)方面顯示出潛力，但由于腫瘤細(xì)胞的凋亡抵抗和術(shù)后免疫抑制特性，取得令人滿意的抗復(fù)發(fā)效果仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。


  近期，西安電子科技大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院王忠良教授團(tuán)隊(duì)提出了一種革新的自驅(qū)動“焦亡之光”策略（如圖1所示），通過注射自催化過氧化銅納米復(fù)合水凝膠（CP@Gel），結(jié)合DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑地西他濱（DAC），有效地誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡并增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。這一新策略不僅能夠直接殺死殘余腫瘤細(xì)胞，還能通過重塑腫瘤微環(huán)境，激活抗腫瘤免疫反應(yīng)來抑制三陰性乳腺癌（TNBC）術(shù)后復(fù)發(fā)，展示了基于細(xì)胞焦亡與機(jī)體免疫的雙效機(jī)制在抗乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)方面的巨大潛力。這一多重治療機(jī)制的設(shè)計(jì)不僅提高了治療效能，也突破了傳統(tǒng)療法的局限性，為未來癌癥治療提供了新的思路和臨床應(yīng)用前景。該工作以“Injectable Autocatalytic Hydrogel Triggers Pyroptosis to Stimulate Anticancer Immune Response for Preventing Postoperative Tumor Recurrence”為題發(fā)表于《Advanced Science》上（Adv Sci (Weinh). 2024 Oct 28:e2408415.）。文章共同第一作者為西安電子科技大學(xué)饒志萍講師、陳壯博士后、以及西安外事學(xué)院朱鈺彤老師，中國醫(yī)科大學(xué)葉冬熳為共同通訊作者。該研究受到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金、陜西省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目等資助。


圖1 DAC+CP@Gel通過觸發(fā)焦亡和抗腫瘤免疫反應(yīng)預(yù)防乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)


  此項(xiàng)工作是該團(tuán)隊(duì)近期關(guān)于細(xì)胞焦亡與腫瘤治療這一研究方向的最新進(jìn)展之一。腫瘤治療問題道阻且長，為此該團(tuán)隊(duì)探索了多種方法破解腫瘤治療難點(diǎn)與痛點(diǎn)問題。該研究開創(chuàng)性地構(gòu)建了一種集自催化過氧化銅納米顆粒與可注射水凝膠于一體的治療平臺CP@Gel，并將其與臨床應(yīng)用的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑——地西他濱（DAC）進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用，旨在通過誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡并激活抗腫瘤免疫，以有效抑制TNBC的生長及術(shù)后復(fù)發(fā)。該策略的核心在于細(xì)胞焦亡不僅可以直接清除對傳統(tǒng)凋亡途徑具有抵抗性的殘留癌細(xì)胞，“焦亡之光”還會照亮免疫之路，通過釋放腫瘤相關(guān)抗原和各種細(xì)胞因子重塑腫瘤免疫原性和免疫微環(huán)境，實(shí)現(xiàn)強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)。


  具體而言，CP@Gel在被注射至腫瘤部位后，其內(nèi)含的自催化過氧化銅成分能夠持續(xù)釋放并催化產(chǎn)生活性氧（ROS），這一過程不依賴于腫瘤局部的過氧化氫水平，進(jìn)而觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）的激活。與此同時(shí)，預(yù)先給予的DAC處理有效抑制了GSDME基因的甲基化修飾，顯著提升了GSDME蛋白的表達(dá)水平。被激活的Caspase-3隨后切割GSDME，誘發(fā)劇烈的細(xì)胞焦亡現(xiàn)象，直接導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡，并伴隨大量腫瘤相關(guān)抗原、損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）及免疫刺激性細(xì)胞因子的釋放激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，采用DAC聯(lián)合CP@Gel的治療方案后，局部TNBC的復(fù)發(fā)率顯著降低，具體而言，相較于對照組，復(fù)發(fā)率顯著下降（如圖2），這一成效不僅驗(yàn)證了藥物持續(xù)釋放、自催化反應(yīng)與表觀遺傳修飾三者間成功整合的有效性，也彰顯了基于細(xì)胞焦亡與可注射水凝膠輔助策略在預(yù)防TNBC術(shù)后復(fù)發(fā)領(lǐng)域的巨大應(yīng)用潛力。


圖2 DAC+CP@Gel在4T1腫瘤切除模型中有效抑制腫瘤復(fù)發(fā)


  綜上所述，本研究的意義不僅在于為TNBC術(shù)后復(fù)發(fā)的治療提供了新的視角和策略，更在于其對免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)作用進(jìn)一步拓寬了細(xì)胞死亡機(jī)制在癌癥免疫治療中的應(yīng)用范疇，為開發(fā)高效、低毒的癌癥治療新方法奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)和實(shí)踐依據(jù)，也為實(shí)現(xiàn)更持久的腫瘤抑制和術(shù)后長期生存帶來了希望。


  論文信息：

  Rao Z, Zhu Y, Chen Z, Luo Y, Yang Z, Liu W, Qiao C, Xia Y, Yang P, Ye DM, Wang Z. Injectable Autocatalytic Hydrogel Triggers Pyroptosis to Stimulate Anticancer Immune Response for Preventing Postoperative Tumor Recurrence. Adv Sci (Weinh). 2024 Oct 28: e2408415. doi: 10.1002/advs.202408415. Epub ahead of print. PMID: 39465669.

  原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202408415 

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