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  熒光成像介導(dǎo)的腫瘤光動(dòng)力治療具有藥物追蹤精準(zhǔn)化、靈敏性高、毒副作用低、微創(chuàng)性和可協(xié)同性等優(yōu)勢(shì)在癌癥的臨床治療中的具有廣泛的應(yīng)用前景。光動(dòng)力反應(yīng)過(guò)程中包括三個(gè)基本要素：光、光敏劑和氧。光動(dòng)力治療（PDT）本質(zhì)是利用光照射到腫瘤組織部位，與滯留在組織中的光敏劑發(fā)生光物理、光化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生活性氧物種破壞腫瘤結(jié)構(gòu)從而達(dá)到治療的目的�；钚匝醍a(chǎn)生的路徑主要分為兩種，以能量傳遞的形式產(chǎn)生II型單線態(tài)以及以電子傳遞的方式產(chǎn)生I型自由基型活性氧。傳統(tǒng)的有機(jī)光敏劑（卟啉、酞菁等）分子結(jié)構(gòu)剛性強(qiáng)，在生理水系環(huán)境中易聚集，導(dǎo)致嚴(yán)重的熒光猝滅以及活性氧效率大大降低等問(wèn)題，難以應(yīng)用于診療一體。聚集誘導(dǎo)發(fā)光（AIE）概念的提出為解決困擾人類(lèi)已久的熒光聚集猝滅（ACQ）問(wèn)題提供了良好的策略。

  長(zhǎng)期以來(lái)，唐本忠院士團(tuán)隊(duì)一直耕耘于AIE領(lǐng)域，已經(jīng)將AIE從“光學(xué)概念”升華至“聚集體科學(xué)”，AIEgens更是在有機(jī)光電、生物成像、腫瘤治療、熒光傳感、環(huán)境監(jiān)控、能源等領(lǐng)域都發(fā)揮重要的作用。具有AIE性質(zhì)的新型光敏劑材料在腫瘤的可視化精準(zhǔn)治療中優(yōu)勢(shì)突出，越來(lái)越多的AIE型光敏劑材料相繼被開(kāi)發(fā)，其活性氧效率更是媲美已臨床化的光敏劑藥物。然而，大多數(shù)所報(bào)道的AIE型光敏劑主要以II型單線態(tài)氧為主，其嚴(yán)重的氧依賴(lài)性不利于其對(duì)乏氧腫瘤的長(zhǎng)時(shí)及連續(xù)性治療。因此，如何克服AIE光敏劑在腫瘤治療中所面臨的乏氧效應(yīng)導(dǎo)致治療效果下降是目前亟需解決的一大難題。

  開(kāi)發(fā)具有氧依賴(lài)性低的新型AIE光敏劑是克服乏氧腫瘤治療的有效策略。I型自由基光敏劑由于在細(xì)胞內(nèi)可以利用超氧歧化酶調(diào)節(jié)的歧化反應(yīng)產(chǎn)生豐富的自由基活性氧物種并伴隨著氧氣的循環(huán)利用，可以大大提高細(xì)胞內(nèi)氧氣的利用率從而有效地克服腫瘤乏氧問(wèn)題。華南理工大學(xué)唐本忠院士團(tuán)隊(duì)王志明研究員課題組聯(lián)合蘇州大學(xué)第一附屬醫(yī)院侯建全教授團(tuán)隊(duì)張衛(wèi)杰醫(yī)生課題組提出在離子-π*型AIEgen中引入能級(jí)調(diào)控思路，成功開(kāi)發(fā)了一種將單線態(tài)氧（II型）轉(zhuǎn)化為自由基型（I型）活性氧的分子工程。通過(guò)研究I型AIE光敏劑對(duì)乏氧環(huán)境下細(xì)胞及腫瘤的光動(dòng)力治療性能及殺傷機(jī)制，明確自由基型活性氧對(duì)細(xì)胞線粒體和溶酶體的雙重協(xié)同破壞機(jī)制。

圖1. （A）活性氧產(chǎn)生機(jī)制圖，（B）基于BZ和NZ單元的光敏劑化學(xué)結(jié)構(gòu)式，（C）熒光光譜及溶液到固態(tài)的輻射躍遷和非輻射躍遷速率變化。

  選取具有不同三線態(tài)能級(jí)分布特征的苯并噻二唑和萘并噻二唑作為研究基元，分別以不對(duì)稱(chēng)分子設(shè)計(jì)策略在其一側(cè)引入轉(zhuǎn)子型的三苯胺和甲氧基三苯胺給電子體以保證分子具有AIE性質(zhì)，而另一側(cè)引入帶正電荷的吡啶鹽電子受體以提高分子的親水性，從而構(gòu)筑具有分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移（ICT）效應(yīng)的可對(duì)比性紅光及近紅外熒光分子體系（命名為T(mén)BZPy, MTBZPy, TNZPy, MTNZPy）。光物理結(jié)果顯示，隨著聚集態(tài)的形成且ICT效應(yīng)增強(qiáng)，分子發(fā)光紅移且增強(qiáng)，分子內(nèi)系間竄越（ISC）通道被有效激活，聚集導(dǎo)致的活性氧產(chǎn)生效率大大增加。通過(guò)對(duì)該分子體系進(jìn)行活性氧種類(lèi)及效率鑒定，結(jié)果顯示苯并噻二唑基光敏劑以II型單線態(tài)物種為主，而萘并噻二唑基光敏劑均產(chǎn)生I型自由基型活性氧。通過(guò)理論模擬發(fā)現(xiàn)，TNZPy具有大的T₂-T₁能級(jí)差，ISC過(guò)程主要發(fā)生在S₁→T₂之間，由于T₂→T₁的內(nèi)轉(zhuǎn)化路徑受阻，導(dǎo)致更多的高活性T₂激子生成從而更容易發(fā)生電子傳遞的過(guò)程可能是實(shí)現(xiàn)I型自由基型活性氧的主要原因。而TBZPy的ISC過(guò)程主要發(fā)生在S₁→T₁之間，長(zhǎng)壽命且相對(duì)較穩(wěn)定的T₁激子更傾向于以能量傳遞的方式形成II型單線態(tài)氧。選取TNZPy和MTNZPy兩個(gè)I型光敏劑進(jìn)行乏氧環(huán)境下體外癌細(xì)胞及體內(nèi)小鼠腫瘤的熒光成像性能及治療效果研究。結(jié)果顯示該兩個(gè)分子對(duì)細(xì)胞線粒體和溶酶體具有動(dòng)態(tài)靶向性，且在乏氧氛圍下仍然對(duì)細(xì)胞具有良好的殺傷性�；铙w小鼠腫瘤成像及治療結(jié)果顯示由于TNZPy和MTNZPy具有典型的AIE性質(zhì)及高效率的自由基活性氧產(chǎn)生效率，其在實(shí)體腫瘤的成像及治療都展現(xiàn)了良好的效果。通過(guò)對(duì)光動(dòng)力治療機(jī)理進(jìn)行深入研究，確定了自由基型活性氧對(duì)細(xì)胞線粒體和溶酶體的雙重協(xié)同破壞機(jī)制是其具有良好光動(dòng)力治療效果的主要原因。

圖2.（A）基于H2DCFH-DA指示劑對(duì)活性氧物種鑒定，（B）基于ABDA指示劑對(duì)單線態(tài)氧物種鑒定，（C）基于HPF指示劑對(duì)自由基型活性氧物種鑒定，（D）電子順磁工作（EPR）譜，（E）小鼠活體腫瘤熒光成像，（F）空白組及治療組的腫瘤尺寸對(duì)比。

  研究者相信，該工作將為高效率AIE型自由基光敏劑材料體系的設(shè)計(jì)提供新的思路。相關(guān)論文在線發(fā)表在Adv. Funct. Mater. 上。文章第一作者為華南理工大學(xué)博士生萬(wàn)清，蘇州大學(xué)博士生張榮遠(yuǎn)為共同第一作者，華南理工大學(xué)博士生莊澤燕、碩士生李玉軒提供測(cè)試幫助。通訊作者為華南理工大學(xué)王志明研究員和唐本忠院士，蘇州大學(xué)第一附屬醫(yī)院張衛(wèi)杰醫(yī)生和侯建全教授為共同通訊作者。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202002057