光動力療法（PDT）作為一種有效的治療模式，由于其非手術治療，能夠選擇性地根除病變組織，同時盡量減少對正常組織的損傷，引起了科學家的廣泛關注。然而，有限的可見光穿透深度限制了PDT主要用于表皮層治療。雖然近紅外（NIR）激光增強了組織穿透性，但合成方面的挑戰(zhàn)和光動力效率較低限制了近紅外光敏劑的發(fā)展，其中大多數(shù)主要用于生物成像。此外，光纖植入術也應用于臨床深層PDT。然而，這種需要微創(chuàng)手術的方法存在感染風險，并且與PDT的非侵入性相矛盾 （表1）。因此，突破PDT中可見光穿透深度的限制仍然是醫(yī)學和材料科學領域面臨的巨大挑戰(zhàn)。
表 1. 一些先進的增強光組織穿透深度的技術匯總
近日，香港中文大學（深圳）唐本忠院士/趙征教授團隊與西安交通大學何剛教授、以及香港科技大學林榮業(yè)、郭子健、孫建偉教授合作，充分利用AIE材料的光學優(yōu)勢，結合微針技術，解決了當前光動力治療中可見光組織穿透深度受限的問題，開發(fā)了一種基于聚集誘導發(fā)光材料（AIEgen）的皮膚貼片，用于慢性深層組織感染的光動力治療。該貼片增強了傳統(tǒng)光動力治療中可見光無法到達的組織深度，在厚度為 3 毫米的組織中可見光透過率達到 86%。將該貼片稱為“可見光穿透器”（VLP），通過建立糖尿病小鼠的深層組織感染模型，驗證了開發(fā)的可見光穿透器具有優(yōu)異的可見光穿透深度和AIE材料聚集態(tài)下顯著的光動力治療效果 （圖1）。這項技術突破了傳統(tǒng)PDT中可見光穿透深度的限制，為深層組織的光動力治療提供了新的可能性。該工作以“Aggregation-Induced Emission Luminogen Based Wearable Visible-Light Penetrator for Deep Photodynamic Therapy”為題發(fā)表在《ACS Nano》上（ACS Nano 2024, doi: 10.1021/acsnano.4c10452.）。文章第一作者是周琨博士（目前在香港科技大學從事博士后研究）和余穎博士（目前工作單位為河海大學（常州））。該研究得到國家自然科學基金委的支持。
圖1. 基于AIEgen的可見光穿透器用于深層組織感染的光動力治療工作原理圖
首先，研究者表征了AIEgen TBPPM的光學性質，紫外吸收譜圖顯示該分子具有較高的摩爾消光系數(shù)和寬范圍的可見光吸收，表明其可以被低功率的可見光激發(fā)，此外活性氧測試結果證明，TBPPM具有良好的活性氧產(chǎn)生能力，在光動力治療中具有較大的應用前景。通過微針制備方式，將TBPPM富集于針尖部位，并在熒光顯微鏡下觀測到了均勻的紅色熒光。利用微針獨特的物理結構可幫助TBPPM順利通過皮膚的表皮層，進入較深的真皮層（圖2）。
圖2. a-f AIEgen TBPPM的光學性質表征及活性氧性能測試; g-j 具有光動力效果的可見光穿透器TBPPM-VLP的制備過程及形貌表征
此外，將無線白光LED貼于3毫米后的豬皮上，對其透過率進行測試。結果顯示，豬皮阻擋了大部分可見光，使得白光的透過率僅為9.8%。但當在豬皮上貼附可見光穿透器后，可見光透過率大幅度提升，達到86% （圖3）。這一穿透深度可與近紅外一區(qū)波長的激光相媲美。大大提升了可見光的穿透深度，完美解決了光動力治療中受光源穿透深度限制導致的治療效率有限的問題。
圖3 在貼附光穿透器（VLP）前后白光LED通過皮膚組織的輻照度以及透過率變化。
為了進一步證明開發(fā)的可見光穿透器的有效性，研究者們對光在皮膚組織中的傳播路徑進行了觀測。如圖4所示，在沒有施加光穿透器的皮膚模型中沒有看到明顯的光傳播路徑。當貼附光穿透器后，在UV照射下可以看到明顯在光傳播路徑，光沿著穿透器上排布密集的針尖產(chǎn)生的通道進入到了皮膚模型的內(nèi)部，顯著提升了光的穿透深度。
圖4 光在皮膚模型中的傳播路徑。a, b無光穿透器貼片；c, d 貼附光穿透器貼片。黃色虛線為皮膚模型的輪廓。
在驗證了開發(fā)的光穿透器顯著增強了可見光的組織穿透深度后，研究者們對其光動力抗菌活性進行了評估。如圖5所示，TBPPM在白光照射下對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌殺滅率為97.3%，而未照射的TBPPM組的殺滅率可忽略不計（10.6%）。為了進一步確保TBPPM的高效抗菌活性，使用萬古霉素作為陽性對照組來進行對比。結果顯示，照射的TBPPM組的殺傷率略優(yōu)于萬古霉素治療組，這說明光動力抗菌治療具有巨大的臨床應用前景，有望解決抗生素產(chǎn)生的耐藥問題以及作為繼抗生素之后的潛在治療防線。
圖5. TBPPM及TBPPM-VLP的體外光動力抗菌性能
在體外證明TBPPM對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）具有顯著的光殺滅效果后，研究者建立了糖尿病小鼠深層組織感染模型，進一步在動物體內(nèi)對開發(fā)的光穿透器的治療效果進行驗證。如圖6所示，將TBPPM-VLP貼附于感染部位后，再將無線白光LED貼于TBPPM-VLP之上開啟光動力治療。整個過程不需要麻醉，動物的活動不受到任何限制。經(jīng)過13天的記錄，TBPPM-VLP光照治療組的小鼠感染部位的組織已趨于健康，且效果優(yōu)于抗生素組。
圖6. 基于AIEgen的可見光穿透器貼片的光動力治療效果圖。I：TBPPM-VLP光照組；II：萬古霉素治療組；III: TBPPM-VLP無光照組；IV: 空白VLP組；V: 未處理的感染組。
在此工作中，研究者們創(chuàng)造性的將AIE材料、微針技術以及無線LED結合，開發(fā)了一種可穿戴的可見光穿透器，能夠促進可見光組織穿透深度用于光動力治療。這種可穿戴的可見光穿透器能成功穿過皮膚屏障，將可見光組織透過率從9.8%顯著提高到86%。利用無線LED激活加載在穿透器內(nèi)的AIEgen，實現(xiàn)原位ROS的產(chǎn)生和體內(nèi)MRSA活性的抑制。通過在糖尿病小鼠中建立深層MRSA感染模型，證實了TBPPM-VLP優(yōu)異的光動力效果，僅在13天內(nèi)實現(xiàn)慢性深層感染的治愈；贏IEgen的可見光穿透器不僅超越了傳統(tǒng)PDT的深度限制，而且為光動力療法帶來了革命性的進展。
原文鏈接 https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c10452
