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  隨著核技術(shù)的廣泛使用，如何對(duì)電離輻射引起的急性損傷進(jìn)行有效防護(hù)已經(jīng)成為一項(xiàng)重要研究課題。當(dāng)電離輻射作用于機(jī)體時(shí)，會(huì)產(chǎn)生大量活性氧自由基，可以破壞細(xì)胞內(nèi)的關(guān)鍵組分，如脂質(zhì)、蛋白、RNA和DNA等，引起細(xì)胞、組織損傷甚至機(jī)體死亡。目前，常見的輻射防護(hù)劑主要為小分子藥物，普遍存在水溶性差、毒副作用嚴(yán)重和生物半衰期短等缺陷，從而限制了它們在臨床中的進(jìn)一步應(yīng)用。因此，研發(fā)安全、高效的輻射防護(hù)藥物，對(duì)降低核突發(fā)事件及醫(yī)療中的輻射危害具有重要意義。

  針對(duì)小分子輻射防護(hù)劑存在的問題，蘇州大學(xué)華道本教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種含硒高分子藥物應(yīng)用于高效輻射防護(hù)的新策略。該團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)，高分子納米藥物載體能明顯改善小分子藥物的水溶性和生物相容性，延長其血漿半衰期并增強(qiáng)作用效果。因此，通過活性自由基可控聚合，將乙烯基苯基硒醚（VSe）和N-(2-羥乙基)丙烯酰胺（HEA）進(jìn)行共聚，制備了兩親性含硒高分子藥物可直接用于輻射防護(hù)（圖1）。其中疏水性的硒醚基團(tuán)可清除活性氧自由基，發(fā)揮輻射防護(hù)作用，同時(shí)被氧化為親水性的硒亞砜或硒砜。與小分子輻射防護(hù)劑相比，該高分子藥物毒性低，血液內(nèi)循環(huán)時(shí)間長，單次給藥即可高效輻射防護(hù)。

圖1：高分子藥物的合成路線及放射防護(hù)原理圖。（Copyright 2020, American Chemical Society）

  該工作通過單次用藥進(jìn)行了動(dòng)物體內(nèi)輻射防護(hù)研究（圖2）。對(duì)C57BL/6小鼠進(jìn)行8 Gy全身輻照前，同樣硒濃度的高分子藥物和商業(yè)化的小分子藥物依布硒相比，高分子藥物可提高動(dòng)物的照后生存率至30%，同時(shí)有效緩解急性輻射引起造血系統(tǒng)損傷，而該劑量下依布硒無明顯輻射防護(hù)效果。小鼠接受8 Gy全身照射后第7天，高分子藥物可減輕急性輻射引起的外周血細(xì)胞數(shù)量下降程度；照射后第30天，高分子藥物處理組小鼠的外周血紅細(xì)胞和血小板數(shù)量可基本恢復(fù)至對(duì)照組小鼠水平。單次給藥即可達(dá)到有效輻射防護(hù)效果能夠大大提高給藥的便利性及患者的順應(yīng)性，為高分子藥物的進(jìn)一步應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

圖2：（A）8 Gy全身照射后小鼠30天存活率；照射后不同時(shí)間點(diǎn)小鼠外周血（B）紅細(xì)胞，（C）白細(xì)胞和（D）血小板數(shù)量變化。（Copyright 2020, American Chemical Society）

  同時(shí)對(duì)高分子藥物的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了分析（圖3）。發(fā)現(xiàn)其血漿清除半衰期可達(dá)10小時(shí)，明顯優(yōu)于商業(yè)化小分子藥物依布硒（3小時(shí)）。高分子藥物中的HEA部分具有抵抗非特異性蛋白吸收的能力，且藥物本身表現(xiàn)為中性表面電荷，因此可有效延緩高分子藥物被網(wǎng)狀內(nèi)皮吸收從而延長其半衰期。高分子藥物在小鼠主要器官中保留時(shí)間可達(dá)72小時(shí)，可以起到長效輻射防護(hù)作用。另外，研究發(fā)現(xiàn)高分子藥物在接受8 Gy全身輻照后的小鼠體內(nèi)半衰期縮短至7小時(shí)。這是由于兩親性的含硒醚高分子藥物清除ROS之后被氧化為親水性的含硒亞砜高分子或含硒砜高分子，藥物的水溶性增加導(dǎo)致半衰期縮短和代謝速度加快，這種現(xiàn)象可能有效提升高分子藥物的生物安全性。

圖3：（A）高分子藥物和依布硒的血漿清除半衰期；cy5.5熒光標(biāo)記的高分子藥物在小鼠不同器官的（B）體外熒光圖像及（C）熒光強(qiáng)度定量結(jié)果。（Copyright 2020, American Chemical Society）

  該論文的第一作者為蘇州大學(xué)放射醫(yī)學(xué)與輻射防護(hù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的博士生王璐，通訊作者為華道本教授，相關(guān)成果以“Strategy for Highly Efficient Radioprotection by a Selenium-Containing Polymeric Drug with Low Toxicity and Long Circulation”為題發(fā)表在ACS Applied Materials & Interfaces, 2020, DOI:10.1021/acsami.0c14000。

  論文鏈接：

  https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsami.0c14000

  http://dx.doi.org/10.1039/C8TB00532J