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華南理工朱偉 Adv. Sci.：基于紅細胞和MOF-級聯(lián)酶的人工生物雜化體用于高尿酸血癥治療
2023-12-17  來源：高分子科技

  高尿酸血癥（hyperuricemia）是指由嘌呤代謝紊亂（或）尿酸排泄障礙所導致血尿酸增高，細胞外液尿酸鹽呈現(xiàn)超飽和的狀態(tài)。長期尿酸過高會引發(fā)痛風，增加心腦血管疾病、代謝綜合征及腎臟疾病病人的死亡率，同時血尿酸水平與動脈粥樣硬化、高血壓、腦卒和糖尿病等的發(fā)生率呈正相關(guān)關(guān)系。目前治療或緩解高尿酸血癥的藥物較少，主要包括：1）促進尿酸排泄藥物—通過干擾腎小管對尿酸的吸收而增加尿酸排泄，常見藥物包括苯溴馬隆、丙璜舒、磺吡酮等；2）阻斷尿酸合成類藥物—通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性，阻斷尿酸的產(chǎn)生路徑，從而使嘌呤分解的產(chǎn)物以黃嘌呤和次嘌呤形式排出，具體藥物包括別嘌呤醇、非布索坦、托匹司他等。但上述藥物仍存在一定程度的副作用，包括藥物不良反應和累積的肝臟毒性等。


  尿酸酶（UOX）是一種高效的氧化酶，其可以特異性催化尿酸（UA）轉(zhuǎn)化為水溶性更高且更易排出的尿囊素。目前基于UOX的治療策略是治療高尿酸血癥的有效方法。但是UOX具有許多固有的缺點，如穩(wěn)定性差、直接施用易被體內(nèi)系統(tǒng)清除等。另外尿酸降解過程中有毒中間體（H2O2）的積累會導致嚴重的毒副作用。目前人們探索出許多遞送尿酸酶的方案來克服上述限制（如PEG、脂質(zhì)體、聚兩性離子聚合物等），然而這些策略并不能保證外源性UOX在體內(nèi)持久而快速地發(fā)揮效能。


圖1. 基于血紅細胞和MOF-級聯(lián)酶（UOX-CAT）的人工生物雜化體用于治療高尿酸血癥的示意圖


  針對以上挑戰(zhàn)，華南理工大學生物科學與工程學院朱偉教授團隊基于納米粒子模塊化組裝的思想，開發(fā)出了全新的血紅細胞藥物載體用于高尿酸血癥的治療（圖1）。以功能納米顆粒作為構(gòu)筑基元，通過模塊化組裝方式將其可控組裝于血紅細胞表面形成全新裝甲紅細胞生物雜化體。除了通過納米材料模塊化組裝來增強紅細胞抵抗性，封裝在ZIF-8納米顆粒中的級聯(lián)酶（UOX-CAT）也可以快速且持久地降低血液尿酸水平。當靜脈注射裝甲紅細胞生物雜化體后，血液中的尿酸小分子可以接觸到紅細胞表面，并在UOX-CAT級聯(lián)催化反應中進行有效降解，而紅細胞的周圍高氧環(huán)境可以進一步加速UA降解。同時，受益于 ZIF-8 的封裝和對紅細胞的搭便車效應，封裝的UOX將避免體內(nèi)蛋白酶的快速降解和系統(tǒng)清除，從而有效保持其內(nèi)在活性，實現(xiàn)持久催化。


  提高外源酶的穩(wěn)定性對于其體內(nèi)應用至關(guān)重要。因此，研究人員進一步考察了pH、溫度、胰蛋白酶處理等幾種環(huán)境條件對酶活性的影響。結(jié)果表明，在測量的溫度范圍內(nèi)，UCZ的殘留活性高于游離UOX，在70℃時其酶活性約為UOX的兩倍。此外，在廣泛的測試pH范圍內(nèi)，UCZ的殘留活性也高于游離 UOX。胰蛋白酶處理后，UCZ 的活性下降緩慢，并在40分鐘內(nèi)保持在80%以上。上述結(jié)果表明，UOX封裝在ZIF-8框架后，其應對環(huán)境壓力的能力顯著增強（圖 2）。 


圖2. 血紅細胞和MOF-級聯(lián)酶的人工生物雜化體提升UOX的穩(wěn)定性


  紅細胞在人類生理活動的氧氣運輸中起著至關(guān)重要的作用。通過在紅細胞表面組裝基于UCZ的外骨骼，尿素向尿囊素的轉(zhuǎn)化可以受益于紅細胞生物雜化體表面豐富的氧氣。實驗表明該超組裝體（UCZR）保留有紅細胞固有的生理功能（圖 3）。研究發(fā)現(xiàn)UCZR擁有正常的載氧釋氧能力，其滲透脆性曲線與天然紅細胞也十分相似，甚至對低滲條件的抵抗略有增強。此外，對UCZR中的2,3-二磷酸甘油酸（2,3-DPG）和三磷酸腺苷（ATP）水平也進行了測試，發(fā)現(xiàn)其水平相較于天然紅細胞沒有顯著變化。 


圖3. 血紅細胞和MOF-級聯(lián)酶的人工生物雜化體保持有紅細胞原有結(jié)構(gòu)和功能


  紅細胞因其獨特的生物相容性和長循環(huán)時間而被廣泛用于體內(nèi)藥物遞送，并且憑借出色的可變形性能夠輕松通過比自身更窄的微血管。紅細胞的變形能力極大地影響其向各種組織和器官的運輸。為此，利用原子力顯微鏡觀察納米顆粒組裝前后紅細胞形態(tài)和機械性能的變化（圖 4）。測試結(jié)果發(fā)現(xiàn)UCZR組的楊氏模量為14.04±2.86 MPa，略高于天然紅細胞的12.66±2.67 MPa。另外，由于納米顆粒外骨骼的存在，UCZR的細胞粘附力為13.89±0.22 nN，大于天然細胞的5.17±0.15 nN。對放大的1 μm 2 部分的楊氏模量的測試表明，負載有納米粒子的紅細胞的表面硬度增加。 


圖4. 血紅細胞和MOF-級聯(lián)酶的人工生物雜化體機械性能表征


  紅細胞搭便車效應預計會延長UOX循環(huán)半衰期。根據(jù)雙室藥代動力學模擬分析，UCZR的消除半衰期為49.7±4.9 h，比游離UOX的清除半衰期（14.2 ± 1.7 小時）長了3倍以上。此外，為了研究相關(guān)器官內(nèi)的分布，收集了小鼠肝臟、脾臟、腎臟、心臟和肺進行熒光分析。除了在兩個主要過濾器官（肝臟和脾臟）中發(fā)現(xiàn)的大部分熒光信號外，UCZR 在肺部也顯示出顯著的熒光信號（圖 5）。在體外驗證了UCZR降解UA的能力后，研究人員建立了高尿酸血癥小鼠模型以進一步檢驗UCZR的體內(nèi)能力（圖 6）。結(jié)果表明，隨著時間的變化UCZR處理的小鼠的尿酸水平能在2小時內(nèi)迅速降至正常水平。之后根據(jù)血液生化和組織病理學綜合評估UCZR的體內(nèi)毒性。UCZR 治療組小鼠的所有檢測指標水平均與正常組小鼠相當，這說明UCZR能夠有效降低尿酸水平和消除有害中間體H2O2。另外，通過UCZR治療的小鼠各組織器官沒有出現(xiàn)異常結(jié)構(gòu)形態(tài)或炎癥的現(xiàn)象，證實了UCZR的整體生物相容性。 


圖5. 血紅細胞和MOF-級聯(lián)酶的人工生物雜化體藥代動力學和生物分布的表征 


圖6. 血紅細胞和MOF-級聯(lián)酶的人工生物雜化體的體內(nèi)藥效和毒性的評估


  以上相關(guān)成果以“Synthetic Biohybrids of Red Blood Cells and Cascaded-Enzymes@Metal–Organic Frameworks for Hyperuricemia Treatment”為題發(fā)表于《Advanced Science》上，華南理工大學博士研究生李澤宇和碩士研究生薛烈聰為該論文共同第一作者，華南理工大學生物科學與工程學院朱偉教授為通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金的項目支持。


  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202305126

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（責任編輯：xu）
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