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  癌癥納米疫苗具有訓(xùn)練免疫系統(tǒng)以特異性識別和清除腫瘤細(xì)胞的能力。但是，疫苗的功效受到其無法高效進(jìn)入引流淋巴結(jié)、被樹突狀細(xì)胞（DC）識別及攝取能力較差、及免疫原性較弱不足以引起DC的完全成熟等方面的限制。如何發(fā)展可實(shí)現(xiàn)高效靶向體內(nèi)DC、促進(jìn)其完全成熟的納米疫苗是目前研究的熱點(diǎn)。

  自然界中，細(xì)菌等病原體含有多種病原體分子模式（PAMPs），可被表達(dá)有相應(yīng)模式識別受體（PRRs）的DC等天然免疫細(xì)胞識別、吞噬，并引起細(xì)胞的活化和成熟。因此細(xì)菌及其衍生物可發(fā)展為有效的佐劑，以解決納米疫苗存在的上述問題。其中，細(xì)菌外膜囊泡（OMVs）在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注。OMVs是主要由革蘭氏陰性菌分泌的外膜形成的球形囊泡，含有多種細(xì)菌來源的成分，包括酶、毒力因子、細(xì)菌特異性抗原和各種PAMPs，如脂多糖、脂蛋白、核酸、肽聚糖等。且因OMVs的不可復(fù)制性，可在很大程度上解決細(xì)菌帶來的體內(nèi)毒性問題。

  王育才教授課題組近期發(fā)表綜述文章，總結(jié)了OMVs在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用（J. Control. Release, 2020, 323, 253-268），詳細(xì)分析了OMVs的不同組分對其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的貢獻(xiàn)（圖1）。

圖1、OMVs的組成及各組分對于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的貢獻(xiàn)。

  該綜述還總結(jié)了OMVs的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用（圖2）。由于OMVs包含細(xì)菌疫苗的兩種基本組分：細(xì)菌抗原和多種PAMPs，它已被發(fā)展為細(xì)菌疫苗，激活適應(yīng)性免疫應(yīng)答。類似地，PAMPs的存在使OMVs可作為強(qiáng)力的佐劑，用于增強(qiáng)和調(diào)節(jié)針對特定抗原的免疫應(yīng)答。另外，OMVs的囊泡結(jié)構(gòu)及其含有的PAMPs使其被發(fā)展成為藥物遞送載體以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞靶向遞送或在特定臟器的富集。近來，基于OMVs含有細(xì)菌外膜來源的黏附分子，OMVs被用于模擬細(xì)菌外膜、結(jié)合到機(jī)體靶細(xì)胞，從而削弱真正細(xì)菌的粘附和感染。

圖2、OMVs的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。

  王育才教授課題組利用自然界中細(xì)菌等病原體可有效被中性粒細(xì)胞識別并吞噬的特性，發(fā)展出基于OMVs的仿生納米病原體（NPN）體系用于NPs的中性粒細(xì)胞靶向（Nat. Commun., 2020, 11, 1126）（圖3）。該策略可廣泛應(yīng)用于多種類納米/微米顆粒的中性粒細(xì)胞特異靶向，且可應(yīng)用于中性粒細(xì)胞參與的腫瘤/炎癥等多種類型疾病的治療。

圖3、（a）中性粒細(xì)胞可識別并吞噬多種病原體。（b）NPN制備過程。

  近日，在此研究基礎(chǔ)上，王育才教授課題組發(fā)展了以高分子顆粒為內(nèi)核的基于OMVs的腫瘤納米疫苗（BTs），實(shí)現(xiàn)了有效的DC靶向和成熟（圖4）。一方面，BTs中細(xì)菌衍生的病原體佐劑增強(qiáng)了DC靶向，成熟和抗原提呈。另一方面，BTs中的腫瘤細(xì)胞膜（TCMs）集合了多種多樣的腫瘤內(nèi)源性抗原，通過放大腫瘤特異性抗原的加工和呈遞來創(chuàng)建多樣化的T細(xì)胞庫。佐劑和腫瘤抗原被組裝在亞穩(wěn)定的細(xì)胞膜中，可避免在生物環(huán)境中的過早分離。由聚乳酸-乙醇酸（PLGA）組成的聚合物內(nèi)核可支撐BTs結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)多價(jià)表位的展示并促進(jìn)免疫識別。該疫苗的設(shè)計(jì)探索了OMVs和TCMs之間的協(xié)同作用，以實(shí)現(xiàn)由細(xì)菌向DC呈遞腫瘤抗原的相似功能，從而產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤免疫反應(yīng)。低至1 μg的OMVs即可顯著增強(qiáng)DC攝取和成熟、抗原提呈及抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答。BTs的免疫可以產(chǎn)生出色的腫瘤預(yù)防效果，約30％的小鼠超過100天保持無瘤狀態(tài)。此外，BTs對已建立的實(shí)體瘤也顯示出優(yōu)秀的治療效果，并可增敏免疫檢查點(diǎn)療法。

圖4、（A）TCMs不能有效被DC識別和攝取。（B）自然界中DC可有效識別、攝取細(xì)菌，對其抗原進(jìn)行加工后提呈至T細(xì)胞。（C）BTs的制備。（D）BTs可被DC識別和攝取，引起DC的完全成熟和抗原提呈。

  研究結(jié)果表明BTs可有效增強(qiáng)DC靶向和成熟（圖5A-D），且PLGA內(nèi)核可進(jìn)一步增強(qiáng)此效應(yīng)（圖5E, F）。進(jìn)一步我們發(fā)現(xiàn)，PLGA為內(nèi)核的BTs（BTs@PLGA）可增強(qiáng)DC的抗原提呈，引發(fā)更強(qiáng)的T細(xì)胞應(yīng)答（圖5G-I）。

圖5、（A, B）BTs增強(qiáng)DC攝取。（C, D）BTs引起更強(qiáng)的DC成熟。（E）不同內(nèi)核的BTs形貌。（F）BTs@PLGA被DCs攝取最強(qiáng)。（G）BTs@PLGA引發(fā)更強(qiáng)的抗原提呈。（H, I）BTs@PLGA誘導(dǎo)更高比例的抗原特異性T細(xì)胞。

  BTs@PLGA在以上方面的優(yōu)越表現(xiàn)可轉(zhuǎn)化為卓越的抗腫瘤能力。在腫瘤預(yù)防實(shí)驗(yàn)和腫瘤治療實(shí)驗(yàn)中，BTs@PLGA均可有效抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，且可增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1抗體（a-PD-1）的療效（圖6）。

圖6、（A-D）腫瘤預(yù)防實(shí)驗(yàn)顯示BTs@PLGA有效抑制腫瘤發(fā)生。（E-G）腫瘤治療實(shí)驗(yàn)顯示BTs@PLGA有效抑制腫瘤發(fā)展，且可增敏免疫檢查點(diǎn)抑制劑a-PD-1的治療效果。

  該研究以Nanovaccines Integrating Endogenous Antigens and Pathogenic Adjuvants Elicit Potent Antitumor Immunity為題在Nano Today發(fā)表。王育才教授為該論文的通訊作者，李敏博士、博士生周漢和蔣為博士為該論文的共同第一作者。該研究工作得到了國家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金、中央高�；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)基金和廣東省生物醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放項(xiàng)目的資助。

  論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1748013220301766

  下載：Nanovaccines integrating endogenous antigens and pathogenic adjuvants elicit potent antitumor immunity