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  近期，天津大學化工學院仰大勇教授課題組在Nature Communications（自然通訊）上發(fā)表DNA納米技術(shù)賦能核酸藥物精準遞送的研究。天津大學化工學院李鳳副教授和碩士研究生余文婷為共同第一作者。相關(guān)成果已申請中國發(fā)明專利。研究得到國家自然科學基金等資助支持。

  在細胞中，生物分子通常被限定在特定區(qū)域進行高效有序的生化反應，這種現(xiàn)象稱為限域效應。限域效應是細胞內(nèi)生命活動高效進行的重要基礎(chǔ)。例如，限域效應有助于生物分子折疊構(gòu)象的穩(wěn)定，增強生化反應活性，影響生化反應平衡，使多種生化過程同時獨立進行等。受到細胞內(nèi)限域現(xiàn)象的啟發(fā)，科學家們嘗試在非生命系統(tǒng)中建立納米限域系統(tǒng)用于調(diào)控生化反應平衡和生物分子的組裝等。

  脫氧核糖核酸（DNA）作為天然的生物大分子，具有序列可編程性、分子識別性和可調(diào)控的生物功能，可作為生物材料組裝基元，通過材料的精準合成實現(xiàn)功能集成傳導，達到結(jié)構(gòu)、功能與應用的精準適配（Chem. Rev. 2020, 120, 9420; Prog. Polym. Sci. 2019, 98, 101163）。近年來，DNA材料在生物醫(yī)藥領(lǐng)域尤其是核酸藥物遞送中表現(xiàn)出良好的應用前景。然而，DNA材料的功能拓展性仍存在較大挑戰(zhàn)，亟需發(fā)展新的材料組裝方法。

  仰大勇教授課題組利用DNA的可編程性精準組裝和刺激響應特性，發(fā)展了聚合物納米限域空間內(nèi)DNA動態(tài)組裝策略，克服了DNA功能拓展的局限性，實現(xiàn)了時空可控的核酸藥物在靶細胞內(nèi)的精準遞送和高效基因調(diào)控。作者首先利用沉淀聚合法制備了DNA-I交聯(lián)的聚合物納米框架。隨后，合成了處于亞穩(wěn)態(tài)的發(fā)卡DNA H1和H2。H1和H2在無引發(fā)鏈DNA-I存在時穩(wěn)定共存；加入DNA-I交聯(lián)的聚合物納米框架后，DNA-I引發(fā)H1和H2發(fā)卡結(jié)構(gòu)交替打開雜交，利用蘊藏在H1和H2發(fā)卡結(jié)構(gòu)中的勢能克服聚合物框架的空間位阻，實現(xiàn)納米限域空間內(nèi)DNA的級聯(lián)組裝。整個組裝過程在室溫下完成，無需生化酶的參與。將H2的粘性末端設計為ATP適配體序列，通過堿基互補配對與核酸藥物（如siRNA）高效連接，實現(xiàn)siRNA隨H1和H2的級聯(lián)雜交反應在聚合物納米限域空間的高效負載。ATP適配體序列在細胞內(nèi)ATP競爭下發(fā)生變構(gòu)，實現(xiàn)siRNA的特異性可控釋放。此外，聚合物納米框架保護DNA不被核酸酶降解，提高核酸藥物穩(wěn)定性。更重要的是，聚合物納米框架易于實現(xiàn)苯硼酸等多種功能基團的修飾，從而實現(xiàn)靶細胞的特異性識別和可調(diào)控的細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運，極大拓展了納米組裝體系的生物功能，彌補了DNA材料功能拓展的局限性。

圖1. 聚合物納米限域空間內(nèi)DNA動態(tài)組裝策略實現(xiàn)時空可控的siRNA高效組裝和響應性精準釋放。A）DNA交聯(lián)的聚合物納米框架的制備。B）聚合物框架內(nèi)DNA級聯(lián)反應實現(xiàn)siRNA高效負載。C）細胞內(nèi)ATP觸發(fā)的DNA拓撲變構(gòu)實現(xiàn)siRNA精準可控釋放。

  該工作發(fā)展的聚合物納米限域空間DNA動態(tài)組裝策略充分融合了DNA和聚合物各自的獨特優(yōu)勢，可拓展用于多種核酸藥物時空可編程的組裝（負載）和解組裝（釋放），有望推動核酸藥物的臨床轉(zhuǎn)化。

  論文信息：Feng Li?, Wenting Yu?, Jiaojiao Zhang, Yuhang Dong, Xiaohui Ding, Xinhua Ruan, Zi Gu, Dayong Yang*, Spatiotemporally programmable cascade hybridization of hairpin DNA in polymeric nanoframework for precise siRNA delivery, Nature Communications, 2021, 12, 1138.

  原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-21442-7

  仰大勇教授課題組以生物大分子DNA為研究主線，聚焦DNA功能材料智能制造，利用材料化學的手段理解生命系統(tǒng)運行機制，探索重大疾病的診斷治療新途徑。

  課題組主頁：http://yanglab-dna.com/