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  近期，天津大學(xué)仰大勇教授課題組在DNA功能材料可控組裝/解組裝助力精準(zhǔn)醫(yī)療方面取得新進(jìn)展，發(fā)展了天然多酚介導(dǎo)樹枝狀DNA/細(xì)胞膜等生物活性成分動(dòng)態(tài)組裝/解組裝的納米復(fù)合體系，豐富了智能響應(yīng)型DNA材料的設(shè)計(jì)理念，相關(guān)成果發(fā)表在Nano Today和Biomaterials，并已申請中國發(fā)明專利。天津大學(xué)化工學(xué)院博士研究生韓金鵬為論文第一作者。研究得到國家自然科學(xué)基金等資助支持。

  精準(zhǔn)醫(yī)療理念的提出給人類的疾病治療帶來了革命性變化。設(shè)計(jì)構(gòu)建精準(zhǔn)藥物遞送體系對精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展具有重要理論意義和實(shí)用價(jià)值。精準(zhǔn)藥物遞送是指在空間、時(shí)間和劑量上對藥物在體內(nèi)分布實(shí)現(xiàn)全面精準(zhǔn)調(diào)控，從而提高藥物的利用率，增強(qiáng)治療效果，降低毒副作用。DNA作為天然的生物大分子，具有序列可編程性和序列信息精準(zhǔn)傳遞的特點(diǎn)，可根據(jù)不同序列設(shè)計(jì)（即核苷酸單體排序）賦予材料特定結(jié)構(gòu)和生物功能，展現(xiàn)出功能和生物活性可定制的獨(dú)特優(yōu)勢（Chem. Rev. 2020, 120, 9420; Prog. Polym. Sci. 2019, 98, 101163）。近年來，DNA功能材料在核酸藥物遞送領(lǐng)域展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。DNA功能材料不僅可以提高核酸藥物穩(wěn)定性，還能降低藥物免疫毒性。此外，DNA材料可通過序列編程精準(zhǔn)響應(yīng)病變組織或細(xì)胞內(nèi)的特定信號，實(shí)現(xiàn)材料的可控組裝/解組裝，滿足精準(zhǔn)醫(yī)療對材料的特性需求。

  近期，仰大勇教授課題組發(fā)展了天然多酚介導(dǎo)的樹枝狀DNA動(dòng)態(tài)納米復(fù)合體系，提出通過精準(zhǔn)調(diào)控納米復(fù)合物組裝/解組裝，實(shí)現(xiàn)核酸藥物高效負(fù)載和靶細(xì)胞內(nèi)精準(zhǔn)釋放，在提高藥物利用率的同時(shí)盡可能地減少毒副作用。在動(dòng)態(tài)復(fù)合體系中，樹枝狀DNA與線性DNA連接單元通過堿基互補(bǔ)配對形成三維網(wǎng)絡(luò)骨架，與天然多酚單寧酸通過較強(qiáng)的氫鍵作用形成納米復(fù)合物。治療性基因DNAzyme和反義寡核苷酸DNA序列分別編碼在樹枝狀DNA和線性DNA結(jié)構(gòu)中；單寧酸作為一種多酚藥物可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。為實(shí)現(xiàn)納米復(fù)合物的精準(zhǔn)靶向，腫瘤靶向性適配體S6 DNA通過堿基配對被錨定到納米復(fù)合體表面。在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，納米復(fù)合體系通過可控的程序化解組裝實(shí)現(xiàn)了藥物的精準(zhǔn)高效釋放：1）在溶酶體微酸性環(huán)境中，單寧酸與DNA間的氫鍵作用消失，納米復(fù)合體系解離并實(shí)現(xiàn)溶酶體逃逸，將單寧酸和樹枝狀DNA釋放到細(xì)胞質(zhì)中；2）在細(xì)胞質(zhì)中，脫氧核糖核酸酶I和過表達(dá)的谷胱甘肽進(jìn)一步觸發(fā)樹枝狀DNA解組裝，并特異性地將治療性基因從樹枝狀DNA骨架中釋放出來，發(fā)揮基因治療的功效。相關(guān)成果發(fā)表于Biomaterials, 2021, 273, 120846。

圖1. DNA納米復(fù)合體系模塊化組裝路線及其在腫瘤細(xì)胞內(nèi)可控的程序化解組裝過程。A）單寧酸介導(dǎo)樹枝狀DNA納米結(jié)構(gòu)定向組裝實(shí)現(xiàn)核酸藥物的高效負(fù)載。B）納米復(fù)合體系在腫瘤細(xì)胞內(nèi)可控解組裝實(shí)現(xiàn)核酸藥物的高效精準(zhǔn)釋放。

  進(jìn)一步，仰大勇教授課題組發(fā)展了天然多酚藥物介導(dǎo)樹枝狀DNA/RNA和細(xì)胞膜共組裝策略，實(shí)現(xiàn)了納米復(fù)合體系在靶細(xì)胞內(nèi)時(shí)空可控的解組裝和基因調(diào)控。為實(shí)現(xiàn)高效的RNA干擾治療效果，將治療性RNA片段（siPLK）作為連接單元觸發(fā)樹枝狀DNA的精準(zhǔn)組裝，并在單寧酸的作用下形成納米復(fù)合體系。單寧酸與細(xì)胞膜表面抗原之間的強(qiáng)親和力，納米復(fù)合體系表面的單寧酸分子進(jìn)一步介導(dǎo)細(xì)胞膜的高效組裝，形成細(xì)胞膜偽裝的核酸納米復(fù)合體系。由于同源腫瘤細(xì)胞膜的靶向特異性和體內(nèi)穩(wěn)定性，核酸納米復(fù)合體系不僅可高效靶向腫瘤部位，而且能顯著延長納米復(fù)合體系的體內(nèi)血液循環(huán)時(shí)間，并降低免疫系統(tǒng)清除。在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，溶酶體酸性微環(huán)境和細(xì)胞質(zhì)中核糖核酸酶H（RNase H）會特異性地觸發(fā)納米復(fù)合體系時(shí)空可控的動(dòng)態(tài)解組裝過程，實(shí)現(xiàn)優(yōu)異的化學(xué)/基因協(xié)同治療效果，單寧酸特異性地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，凋亡率高達(dá)80%，核酸藥物siPLK特異性抑制致病基因表達(dá)，抑制效率高達(dá)70%。相關(guān)成果發(fā)表于Nano Today, 2021, 39, 101160。

圖2. 細(xì)胞膜偽裝的核酸納米復(fù)合體系精準(zhǔn)組裝過程及其靶細(xì)胞內(nèi)響應(yīng)性解組裝過程。A）單寧酸介導(dǎo)樹枝狀DNA/RNA納米結(jié)構(gòu)和細(xì)胞膜共組裝形成細(xì)胞膜偽裝的核酸納米復(fù)合體系。B）單寧酸對樹枝狀DNA/RNA和細(xì)胞膜表面抗原蛋白展現(xiàn)出雙重氫鍵作用力。C）納米復(fù)合體系胞內(nèi)時(shí)空可控解組裝，實(shí)現(xiàn)基因藥物的精準(zhǔn)可控釋放和治療。

  天然多酚介導(dǎo)DNA動(dòng)態(tài)組裝充分融合了DNA的精準(zhǔn)編程性和天然多酚在動(dòng)態(tài)組裝和生物活性方面的優(yōu)勢，創(chuàng)制了一種可控的組裝/解組裝新策略，兼顧藥物在載體中的高效負(fù)載和靶細(xì)胞內(nèi)精準(zhǔn)高效釋放，豐富了智能響應(yīng)型DNA材料的設(shè)計(jì)理念。

  論文信息：Jinpeng Han, Yuchen Cui, Zi Gu, Dayong Yang*, Controllable assembly/disassembly of polyphenol-DNA nanocomplex for cascade-responsive drug release in cancer cells, Biomaterials, 2021, 273, 120846.

  原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961221002027

  論文信息：Jinpeng Han, Yuchen Cui, Feng Li, Zi Gu, Dayong Yang*, Responsive disassembly of nucleic acid nanocomplex in cells for precision medicine, Nano Today, 2021, 39, 101160.

  原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1748013221000852?dgcid=coauthor

  仰大勇教授課題組以生物大分子DNA為研究主線，聚焦DNA生物功能材料智能制造，利用材料化學(xué)的手段理解生命系統(tǒng)運(yùn)行機(jī)制，探索重大疾病的診斷治療新途徑。

  課題組主頁：http://yanglab-dna.com/